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Mini-PROMM (DM 2)

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    Mini-PROMM (DM 2)

    Kurze Repeat-Expansionen im DM2-Genlocus bei der myotonen Dystrophie Typ 2. Wie kurz muss das CCUG-Repeat sein um eine DM2 diagnostizieren zu können?

    H. Ellrott, B. Neitzel, A. Abicht, W. Kress, B. Schoser (München, Würzburg)

    Die genetische Ursache der myotonen Dystrophie Typ 2 (DM2) ist ein abnorm expandiertes Tetranukleotid-CCTG-Repeat im Intron 1 des Zinkfinger-9-Gens auf Chromosom 3q21. Das kleinste, bisher in der Literatur beschriebene Krankheitsallel zeigte eine Expansion von 75 CCTGs, im Regelfall haben DM2-Patienten mehr als 5000 CCTG-Repeats. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist die Phänotyp-Genotypbeschreibung von DM2-Patienten mit einem Repeat kürzer als 75 CCTGs, sowie die Evaluation der Pathogenität dieser kurzen Repeats.
    Methoden: Untersucht wurden elf Patienten aus dem Friedrich-Baur-Institut in München mit dem Verdacht auf eine DM2. Sie fielen durch Symptome, wie eine proximale Myotonie, Myalgien und proximale Paresen, Erhöhungen der Serum-Kreatinkinase und andere multisystemische Symptome auf. Molekulargenetisch wurde das für die DM2 zunächst typische große Risikoallel nachgewiesen, allerdings lag die geschätzte Repeat-Größe unter der bisher als diagnostisch pathologisch festgesetzten Größe von 75 CCTGs. Somit konnte die Diagnose einer DM2 zunächst weder eindeutig bestätigt noch definitiv molekulargenetisch ausgeschlossen werden. Mithilfe einer detaillierten Erfassung des Phänotyps, sowie histologischer und molekulargenetischer Methoden wurde die Pathogenität dieser kurzen CCTG-Expansionen untersucht.
    Ergebnisse: Die Ko-Inzidenz zwischen Repeat-Expansionen und ribonukleären Foci konnte in den Muskelbiopsien immunhistochemisch mittels monoklonalen Antikörpern gegen das CUG-Bindungsprotein 1 und die muscleblind-like Proteine (MBNL 1-3) nachgewiesen werden. Mittels der Fluoreszenz in situ Hybridisierung konnten die ribonukleären Foci ergänzend verifiziert werden. Das Triplet-Repeat Primed PCR Muster war charakteristisch für die „Mini-Repeat-Expansionen“ und die Genomische DNA-Sequenzierung der subklonierten Mini-Repeat-Allele zeigte eine Anzahl zwischen 32-36 CCTGs. Ergänzend wurde eine Repeat-Untersuchung im Muskel und das für den Pathogenitätsnachweis etablierte CLCN1 splicing assay durchgeführt, welche die funktionale Relevanz dieser Mini-Repeat-Expansionen bestätigten.
    Schlussfolgerung: Aufgrund dieser Untersuchungen kann die untere Grenze der als pathogen anzusehenden Repeat-Expansion bei der DM2 auf eine CCTG-Repeat-Anzahl festgesetzt werden, die sich mit der von Normalallelen nahezu überlappt. Daraus ergeben sich bedeutende diagnostische und klinische Konsequenzen für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und dem Verdacht auf eine myotone Dystrophie.

    Quelle: DGM Vortrag von 2.3.2013,Aachen
    LG Silke
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