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DMD - Frage zur Diagnose

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    DMD - Frage zur Diagnose

    Hallo,

    ich hätte ein paar Fragen zur folgenden Diagnose der Genuntersuchung, ich hoffe, dieses Subforum ist das Richtige dafür:

    Mittels MLPA-Methode wurde im Dystrophin-Gen eine Deletion der Exons 1-52 festgestellt. Die detektierte Deletion betrifft das erste kodierende Exon und führt somit formal zum Verlust der Dystrophin Proteinexpression.

    - Wie genau / sicher ist diese Analyse? Kann es trotzdem etwas anderes sein (z.B. SMA, was sehr ähnliche Symptome hat)?
    - Was genau bedeutet diese Deletion der Exons? Ist das etwas massives? Ist dieser große Bereich normal? Sind wirklich alle Exons zwischen 1 - 52 deletiert?
    - Wie schwer wirkt sich das auf die Entwicklung unseres Jungen aus? Müssen wir nun damit rechnen, dass er seine Gehfähigkeit früher verliert?
    - Wie sieht die Diagnose im Hinblick auf den Hoffnungsschimmer "Exon Skipping" aus? Derzeit ist ja von http://www.sarepta.com/pipeline/exon-skipping-duchenne Exon Skipping 51 recht weit?

    Hoffnung auf Heilung ist derzeit das Einzige, was uns irgendwie aufmuntert.

    Danke / LG
    JosVat

    #2
    Hallo Josvat,
    die Fehlerrate bei genetischen Untersuchungen haelt sich meiner Meinung nach relativ gering. Ausser es wird mal ein Namensschild vertauscht. Falls du wirkliche Zweifel an der Diagnose hast, dann lass dich und die Mutter des Jungen auf SMA testen, denn ihr beide muesstet Traeger sein.
    Der Deletion bezueglich: Bist du dir sicher das Exon 1-52 betroffen sind. Also hast du das Schreiben vor dir? Denn das waere schon sehr viel und ungewoehnlich.
    Kennst du diese Website schon?

    Der Mensch hat die letzten Forschungsergnisse zusammengefasst und erklaert alles nochmal recht genau und man kann sich mit dem auch on Verbindung setzen, falls man Fragen hat.

    LG
    Yoolan
    Zuletzt geändert von Yoolan; 31.08.2015, 12:24.

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      #3
      Hallo Joswat,

      das ist jetzt schwierig darauf zu Antworten. Es kann auch sein, dass ich daneben liege. Zuverlässig kann Euch da nur ein Mediziner aufklären. Der Hinweis von Yoolan, dass man sich mit "dem Menschen" in Verbindung setzen kann ist auch gut. Der ist recht zugänglich und kann vieles auch verständlich erklären.

      Der Satz ist irgendwie nicht eindeutig. Liegt eine Deletion aller Exons von 1-52 vor? Oder liegt eine Deletion des Exons 1 vor?
      Das Erste kann ich irgendwie nicht glauben und das Zweite wäre, wenn es denn so ist, zumindest ungewöhnlich und auch ungünstig.
      Eine Deletion eines Exons führt nicht zwangsläufig zu einem Verlust der Dystrophin Proteinexpression. Dazu müsste durch die Deletion eines Exons ein Out-of-Frame Lesemuster oder eine Nonsens-Mutation, die zu einer Stop-Kodierung führt, entstehen. Die folgenden Exons werden gar nicht erst abgelesen.
      In diesem Fall führt der Defekt zu Duchene.

      Welche Diagnose wurde Euch den im genetischen Beratungsgespräch mitgeteilt?

      Führt die Deletion zu einem In-Frame-Lesemuster entsteht ein verkürztes, teilfunktionsfähiges Dystrophin. Das führt dann zu Becker-Kiener. Da wäre die Prognose dann günstiger aber ungenauer, da der Verlauf sich u.a. nach der Form des gebildeten Dystrophins richtet.

      Die Gentests sind schon recht zuverlässig. Wenn das Dystrophin-Gen betroffen ist, dann ist es sicher nicht SMA.

      Soweit ich weiß steht das Exon-Skipping z.Zt. nur für das Exon51 zur Verfügung und befindet sich in der Phase-3-Studie. Das Medikament hat aber ein vorläufige Zulassung, aufgrund der Schwere der Duchene Muskeldystrophie bekommen. Aber müsst Euch im Klaren darüber sein, dass es evtl. lediglich eine Duchene in eine Becker-Kiener umwandeln kann.

      Es ist wohl auch vorgesehen das Verfahren, wenn es sich dann als Erfolgreich erwiesen hat,auf die Exons 2-50 anzuwenden.
      Wenn genau feststeht das und auf welchem Exon eine Stop-Codierung vorliegt, würde ich mich einfach mit dem Pharmaunternehmen in Verbindung setzen.

      LG

      Klaus
      Zuletzt geändert von KlausB; 31.08.2015, 22:27.
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        #4
        Hallo Yoolan, KlausB,

        entschuldigt bitte die späte Antwort meinerseits, wir haben aber mit dem Schock schwerer zu kämpfen als uns lieb ist.

        Die Deletion betrifft tatsächlich alle 1-51 Exons (out of frame), somit ist Exon Skipping keine Option für uns
        Das Erstgespräch verlief sehr emotional unsererseits, wir haben kaum mehr mithören können und bitten nun, ein paar Tage später, um ein weiteres Beratungsgespräch oder kurze Abklärung per E-Mail. Wir haben keine Ahnung, ob und wieviel Dystrophin gebildet wird und wie schwer der Krankheitsverlauf dadurch tatsächlich ist (je weniger, desto schlimmer).

        Ich habe bereits mit der Firma Sarepta Kontakt aufgenommen, welche in diesem Bereich sehr fortgeschritten ist. Allerdings verweist man mich lediglich auf deren Homepage und wie gesagt: All diese Exons zu überspringen ist derzeit nicht möglich und wird auch als nicht realistisch angesehen.
        Da müsste eher etwas in Richtung Stammzellenforschung geschehen, wobei es nur sehr wenig "Neues" gibt. Der letzte wirklich brauchbare Eintrag ist von hier: https://www.mdc-berlin.de/43613008/d..._muskelstammze

        Auch uns läuft die Zeit davon...

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          #5
          Das das ein großer Schock für Euch sein muss war mir bewußt. Daher fiel es mir ehrlich gesagt auch schwer darauf zu Antworten.

          Out-of-frame bezeichnet die Eigenschaftz der Gesamtheit der Mutation, wobei die Stop-Codierung nur auf einem Exon relevant ist. Da an dieser Stelle die Herstellung des Dystrophin abgebrochen wird ist es auch nicht mehr relevant was danach kommt. Ich geh mal davon aus, dass mit dem Befund gemeint ist, dass die Stop-Codierung auf Exon 1 liegt und da dann sowieso kein funktionsfähiges Protein gebildet wird keine Aussage über die restlichen Exons im Untersuchungsbereich getroffen wird.

          Auf jeden Fall wird kein funktionsfähiges (nicht mal teilfunktionsfähiges) Dystrophin gebildet. Auch die Stammzellen sind keine Lösung, weil die neuen Zellen den gleichen Gendefekt haben. Der Defekt liegt ja schon in der Stammzelle.

          Die Diagnose ist sicher schwer zu verkraften. Ihr solltet Euch möglichst schnell um professionelle Hilfe bemühen. Denn obwohl es sicher bis an die Grenze dessen geht was man als Eltern verkraften kann, braucht Euer Sohn jede Zuwendung und Liebe die Ihr ihm geben könnt.
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            #6
            Danke dafür.

            Bei den Stammzellen bin ich eigentlich von potentiellen anderen Stammzellenspendern ausgegangen, würde das nicht funktionieren?

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              #7
              Soweit ich weiß wird mit körpereigenen Stammzellen experimentiert. Fremde Stammzellen würden ja fremde DNA enthalten und abgestoßen werden. Aber ich würde mich da gern eines Besseren belehren lassen.

              Zudem ist es mit der Stammzellentechnik wahrscheinlich genau so wie mit der Gentechnik. Bei der hat man vor 40 Jahren, als man die ersten Gene Sequenzieren konnte, auch gesagt:" Jetzt kennen wir den Bauplan. Dann können wir in spätestens 10 Jahren alle Erbkrankheiten heilen". Es hat sich dann aber herausgestellt, dass man zwar den Plan kennt aber nicht genau vorhersagen kann was daraus hergestellt wird.
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                #8
                Hallo Josvat,
                der Link bezueglich der Stammzellenforschung laesst meiner Meinung nach hoffen. Frau Dr. Spuler, die an dieser Methode arbeitet, betreut mich seit einiger Zeit bezueglich meiner Muskelerkrankung und ich fuehle mich dort sehr gut aufgehoben.
                Die Verzweiflung, die ihr gerade empfindet, kann ich wie eigentlich jeder hier sehr gut nachvollziehen. Aber vielleicht ist es ein kleiner Trost, dass die Dytrophie Duchenne, die meist erforschte Muskelerkrankung ist.

                Lg

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                  #9
                  Danke,

                  in der Krebstherapie (Leukämie) werden definitiv fremde Stammzellen verwendet. Bei der Stammzellenforschung für Muskelkrankheiten werden ebenfalls fremde Stammzellen verwendet, diese werden jedoch (wahrscheinlichst) vom eigenen Immunsystem abgewehrt, weswegen es noch keinen Durchbruch gibt (Stichwort Virustaxi).
                  @Yoolan: Könntest Dr. Spuler mal bezüglich den aktuellen Status zur Forschung fragen?

                  Danke & LG

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                    #10
                    Ich hab Ende des Monats einen Termin und werde sie drauf ansprechen.

                    LG

                    Kommentar


                      #11
                      Das Prinzip der Leukämitherapie taugt nur für Muskelerkrankungen nicht, genausowenig wie es auf alle anderen Organe nicht anwendbar ist.
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                        #12
                        Noch dazu wird bei der Leukämietherapie das ursprüngliche Knochenmark des Empfängers erst einmal (möglichst) komplett zerstört - schließlich ist es die Quelle der kaputten Blutzellen.

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                          #13
                          Stimmt, aber wieso soll das nicht auch bei der Reproduktion des Dystrophin helfen?
                          Hier braucht man doch sehr ähnliches: Die eigenen Stammzellen, welche das Eiweiß nicht produzieren können, sollen durch Stammzellen ersetzt werden, die das können.

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                            #14
                            Geht nicht weil:

                            Bei der Leukämie werden die ausgewachsenen Zellen geschädigt. Die Stammzellen aber nicht. Bei der Therapie kann man daher die (gesunden) Stammzellen ausfiltern. Hingegen liegt bei der Muskeldystrophie der Schaden schon im Erbgut der Stammzellen. Man müsste nach der Gewinnung diese also genetisch verändern. Die kann man aber nicht einfach ausfiltern, weil sie bereits mehr oder weniger fest mit dem Gewebe (Muskel) verbunden sind. Um die Stammzellen (heißen im Muskel "Satellitenzellen") zu gewinnen muss man also den Muskel zerstören.
                            Das wurde bereits erfolgreich an Gewebeproben durchgeführt. Es ist aber im lebendigen Körper wohl kaum sinnvoll erst alle Muskeln zu entfernen. Zumal die Anzahl der Satellitenzellen begrenzt ist. Der Reparaturprozeß der DNA wäre da wohl noch das geringste Problem.
                            Für Versuche mit Stammzellen verwendet man übrigens adulte Stammzellen, die sind bereits auf das Zielgewebe differenziert und können sich auch nur zu diesem entwickeln. Für eine Therapie müsste man diese durch Klonen vermehren. Das ist bisher auch noch keinem gelungen. Ein japanischer hatte das angeblich getan. Es stellte sich aber sheraus, dass der Versuch gefälscht war.
                            It's a terrible knowing what this world is about

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                              #15
                              Und genau mit der Problemstellung befasst sich Dr. Spuler, auf die Josvat bereits im vierten Beitrag hingewiesen hatte.

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