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Phase 1 Studie für Necrostatin-1

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    Phase 1 Studie für Necrostatin-1

    Denali Therapeutics is expanding its portfolio and establishing partnerships to break new ground in the treatment of neurodegenerative disease, including ALS (see May 2015 news). The company has announced the filing of its first clinical trial application for a Phase I clinical trial in Europe to test inhibitors of of receptor-interacting protein 1 (RIP1), kinases that have been implicated in neuroinflammation and glial dysfunction in the CNS (see Feb 2014 news). Data from this trial will help shape the design of future RIP1 clinical trials in ALS and Alzheimer’s disease. Several additional programs include development of LRRK2 inhibitors for Parkinson’s disease, bi-specific antibodies to cross the blood-brain barrier, and a previously announced collaboration with ALS TDI on ALS clinical trial endpoints (see March 2016 news).
    Click here to read more.

    #2
    Hab mal bei der Firma angefragt, mal sehen ob sie einige Infos preisgeben. Leider ist die erste Studie nicht für ALS Kranke zugänglich, soviel konnte ich schon auf der HP nachlesen.

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      #3
      Denali hat sich bisher nicht mit eigenen Entwicklungen hervorgetan. Unternehmensstrategie ist lediglich der Kauf von Lizenzen und diese in klinischen Versuchen möglichst in die Nähe der Marktreife zu bringen.
      Wenn sich der Unternehmenswert ausreichend gesteigert hat, werden solche Unternehmen meistens gewinnbringend verkauft.
      Ist ja nichts schlechtes, denn das auf den Markt bringen von Medikamenten ist ja wichtig. Direkte Forschung ist das aber nicht.

      Abgesehen ist Nec-1 wohl ein Irrweg. Die Hoffnungen beruhen lediglich auf Erfolge bei Mäusen.
      Allerdings haben die ALS-Mäuse gar kein ALS sondern ihnen wurde lediglich ein Gendefekt (SOD-1-Gen) eingepflanzt, der Symptome verursacht, die ähnlich der ALS sind. Bei ALS-kranken Menschen findet man genau diesen Defekt allerdings nicht. Daher wirken die Wirkstoffe die in Mausversuchen wirksam sind auch bei Menschen nicht.
      Wohingegen das einzige zumindest etwas wirksame Medikament gegen ALS was auf dem Markt ist bei Mäusen unwirksam ist.

      Warum man millionen todkranke Mäuse züchtet um eine Krankheit zu erforschen die diese gar nicht haben ist eigentlich unverständlich und reine Tiequälerei.
      Es läßt sich wohl nur so erklären, dass die Versuche an Mäusen billig sind und auch immer einige wenige an diesen Versuchen verdienen auch wenn letzten Endes kein Nutzen für kranke Menschen entsteht.

      Es gibt genug Tiere, die auf natürlichem Wege an der ALS erkranken, die auch bei Menschen auftritt. Ist nur teurer und gesellschaftlich wohl kaum vermittelbar. Einen herzlichen Dank an die "Tierschützer".
      It's a terrible knowing what this world is about

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        #4
        Das Nec-1 hat allerdings soweit ich nachlesen konnte auch in der Zellkultur erfolgreich gewirkt und ich meine mich zu erinnern, dass Forscher bei ALS Kranken Menschen einen erhöhten RIPK-1 Spiegel gefunden haben, insofern wäre der Wirkweg des Nec-1 zumindest theoretisch logisch.

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          #5
          Btw hat jemand belastbare Informationen ob eine NF-kB Hemmung RIPK-1 hemmt? Sollte das stimmen was ich gerade gelesen habe, könnte man den Effekt von Nec-1 eventuell mit bereits zugelassenen NEM / Vitaminen nachbauen ...

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            #6
            RIPK-1 ist ein Enzym, dass eine Rolle beim Zelltod spielt.
            Ist die Frage, ob RIPK-1 Verursacher des Zelltodes ist (wohl eher nicht) oder ob der Spiegel steigt, weil es notwendig ist um das absterben der Zelle durchzuführen, dann wäre das ehöhte RIPK nicht Ursache sondern Folge des Zelltodes.

            Der NF-kB ist der Transkriptionsfaktor, der die Synthese des RIPK-1 aus dem Gen initiert. Aber der programmierte Zelltod ist noch so wenig Verstanden, dass man nicht weiß, ob dadurch der Zelltod verhindert oder zumindest verzögert wird oder ob es dann nicht auf einem anderen Weg geschieht.

            Aber, wie gesagt diese Lösungsansätze basieren alle auf der SOD-1-Theorie. Und die hat bisher noch nie zum (Teil-)Erfolg geführt.
            It's a terrible knowing what this world is about

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              #7
              TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) inclusions are a hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In this study, we report that TDP-43 and nuclear factor κB (NF-κB) p65 messenger RNA and protein expression is higher in spinal cords in ALS patients than healthy individuals. TDP-43 interacts with and colocalizes with p65 in glial and neuronal cells from ALS patients and mice expressing wild-type and mutant TDP-43 transgenes but not in cells from healthy individuals or nontransgenic mice. TDP-43 acted as a co-activator of p65, and glial cells expressing higher amounts of TDP-43 produced more proinflammatory cytokines and neurotoxic mediators after stimulation with lipopolysaccharide or reactive oxygen species. TDP-43 overexpression in neurons also increased their vulnerability to toxic mediators. Treatment of TDP-43 mice with Withaferin A, an inhibitor of NF-κB activity, reduced denervation in the neuromuscular junction and ALS disease symptoms. We propose that TDP-43 deregulation contributes to ALS pathogenesis in part by enhancing NF-κB activation and that NF-κB may constitute a therapeutic target for the disease.



              TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) inclusions are a hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In this study, we report that TDP-43 and nuclear factor κB (NF-κB) p65 messenger RNA and protein expression is higher in spinal cords in ALS patients than healthy individuals. TDP-43 interacts with …


              Withaferin A ist in Ashwagandha enthalten, darüber hinaus zeigen zig Studien zu Ashwagandha neuroprotektive Eigenschaften.

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                #8
                @Klaus Natürlich weiß man bislang noch nicht warum der RIPK-1 / NF-kB Spiegel erhöht ist, allerdings könnte eine Regulierung den Zelltod verlangsamen. Gerade bei Supplemente die gut untersucht sind und keine relevanten Nebenwirkungen aufweißen, kann man den Versuch wagen, bei Substanzen wie Nec-1 ist die Risiko / Nutzen Rechnung dann wieder eine andere. Allerdings sind die Studien an der Zellkultur interessant.

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                  #9
                  Auch ganz interessant: https://selfhacked.com/2014/10/02/nu...or-kappa-beta/

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                    #10
                    Lunacin soll ebenfalls NF-kB hemmen, diverse Erfahrungsberichte in den US Foren berichteten von einer positiven Wirkung von Lunacin auf ihre ALS Krankheit. Zudem soll Melatonin ebenfalls auf NF-kB wirken und diverse Studien zeigen ebenfalls eine Verringerung der ALS Progression durch Melatonin. Irgendwo habe ich eine sehr vielversprechende Studie zu mega Melatonin Dosierungen von 400mg gelesen, mit sehr gutem Erfolg (an ALS Kranken). Falls sie mir wieder unterkommt, kann ich sie posten. Würde man die HWZ von Melatonin berücksichtigen und die Einnahme auf mehreren Gaben aufteilen, könnte man den Effekt deutlich steigern.

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                      #11
                      Table 1: Antioxidants that have been shown to inhibit activation of NF-kB

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                        #12
                        Eine Phase-1-Studie ist nichts. Da geht es nicht um irgendeine Wirksamkeit, sondern erstmal darum, wie und wie schnell der Stoff im menschlichen Körper verstoffwechselt und und ob man ihn überhaupt am Menschen einsetzen darf.

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                          #13
                          Das ist richtig Navigator, allerdings ist eine Phase 1 Studie durchaus interessant, wenn der Wirkungsmechanismus bekannt ist und die Studien an Zellkulturen positiv ausgefallen sind. Daraus lässt sich natürlich keine Wirkung ableiten, doch da Nec-1 in einigen neurodegenerativen Krankheiten ein Potenzial aufweißt, ist die Studie dennoch spannend.

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