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Neuer Weg um ALS zu behandelt, Forscher finden ein Protein (hUPF1) das TDP-43 regelt

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    Neuer Weg um ALS zu behandelt, Forscher finden ein Protein (hUPF1) das TDP-43 regelt

    SAN FRANCISCO—Scientists from the Gladstone Institutes and the University of Michigan have identified a cellular mechanism that can be targeted to treat ALS. The researchers revealed that increasing levels of a certain key protein successfully protected against cell death in both genetic and sporadic versions of the disease. What's more, treating this pathway may also have implications for frontotemporal dementia because many of the same proteins are involved. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), also known as Lou Gehrig's disease, is a debilitating neurodegenerative disorder that leads to paralysis and death due to the loss of motor neurons in the brain and spinal cord. A primary feature of ALS is an accumulation of the protein TDP43, too much of which is toxic to cells. In the current study, published in the journal PNAS , the researchers identified another protein, hUPF1, that keeps TDP43 in check, thereby preventing cell death.
    “TDP43 is a 'Goldilocks' protein: too much, or too little, can cause cellular damage,” says first author Sami Barmada, MD, PhD , an assistant professor of neurology at the University of Michigan Medical School and former post-doctoral fellow at Gladstone. “Over 90% of ALS cases exhibit TDP43-based pathology, so developing a treatment that keeps protein levels just right is imperative.”
    Brain cell with TDP43 and hUPF1 highlighted. [image: Sami Barmada]

    Previous investigations had identified hUPF1 as a potential therapeutic target for ALS, but it was unclear how this protein prevented cell death. In the current study, the scientists tested hUPF1's ability to protect against neurodegeneration using a cellular model of ALS. They discovered that genetically increasing levels of hUPF1 extended neuron survival by 50-60%. Digging deeper, the researchers revealed that hUPF1 acts through a cellular surveillance system called nonsense mediated decay, or NMD, to keep TDP43 levels stable and enhance neuronal survival.
    This protective mechanism (NMD) monitors messenger RNA (mRNA). If a piece of mRNA is found to be defective, it is destroyed so that it cannot go on to produce dysfunctional proteins that can harm the cell. It now appears that NMD also helps control the levels of proteins, like TDP43, that bind to RNA and regulate splicing. Since hUPF1 is a master regulator of NMD, altering it has a trickle-down effect on TDP43 and other related proteins.
    “Cells have developed a really elegant way to maintain homeostasis and protect themselves from faulty proteins,” says senior author Steve Finkbeiner, MD, PhD , a senior investigator at the Gladstone Institute of Neurological Disease. “This is the first time we've been able to link this natural monitoring system to neurodegenerative disease. Leveraging this system could be a strategic therapeutic target for diseases like ALS and frontotemporal dementia.”
    The scientists say the next step is to develop a drug that can target NMD—by manipulating hUPF1 or through other proteins that affect this system—to influence levels of TDP43 and protect neurons.
    Scientists from the University of California San Francisco, Wright State University, Brandeis University, and Weill Cornell Medical College also took part in the research. Funding was provided by the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (1K08NS072233-01A1, 3R01 NS039074, 2R01 NS045091, NS083390), the Robert Packard Center for ALS Research, Target ALS, the Roddenberry Stem Cell Program, the Koret/Taube Center for Neurodegenerative Disease, and the Protein Folding Diseases Initiative at the University of Michigan.
    About the Gladstone Institutes
    To ensure our work does the greatest good, the Gladstone Institutes focuses on conditions with profound medical, economic, and social impact—unsolved diseases of the brain, the heart, and the immune system. Affiliated with the University of California, San Francisco, Gladstone is an independent, nonprofit life science research organization that uses visionary science and technology to overcome disease.





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    #2
    Automatische Google Übersetzung:

    SAN FRANCISCO-Wissenschaftler aus den Gladstone-Instituten und der University of Michigan haben einen zellulären Mechanismus identifiziert, der auf ALS angewendet werden kann. Die Forscher zeigten, dass die steigenden Werte eines bestimmten Schlüsselproteins erfolgreich gegen den Zelltod in genetischen und sporadischen Versionen der Krankheit geschützt wurden. Was mehr ist, Behandlung dieser Weg kann auch Auswirkungen auf Frontotemporale Demenz, weil viele der gleichen Proteine ​​beteiligt sind. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch bekannt als Lou Gehrig-Krankheit, ist eine schwächende neurodegenerative Erkrankung, die zu Lähmung und Tod aufgrund des Verlustes von motorischen Neuronen im Gehirn und Rückenmark führt. Ein primäres Merkmal von ALS ist eine Akkumulation des Proteins TDP43, von dem zu viel toxisch für Zellen ist. In der aktuellen Studie, die in der Zeitschrift PNAS veröffentlicht wurde, identifizierten die Forscher ein weiteres Protein, hUPF1, das TDP43 in Schach hält und dadurch den Zelltod verhindert.
    "TDP43 ist ein" Goldilocks "-Protein: Zu viel oder zu wenig, kann Zellschäden verursachen ", sagt der erste Autor Sami Barmada, MD, PhD , Assistant Professor für Neurologie an der University of Michigan Medical School und ehemaliger Post-Doc Bei Gladstone. "Über 90% der ALS-Fälle zeigen TDP43-basierte Pathologie, so dass die Entwicklung einer Behandlung, die Protein Ebenen hält genau das Richtige ist zwingend erforderlich."
    Gehirnzelle mit TDP43 und hUPF1 hervorgehoben. [Bild: Sami Barmada]

    Frühere Untersuchungen identifizierten hUPF1 als ein potenzielles therapeutisches Ziel für ALS, aber es war unklar, wie dieses Protein den Zelltod verhinderte. In der aktuellen Studie, die Wissenschaftler getestet hUPF1 Fähigkeit zum Schutz gegen Neurodegeneration mit einem zellulären Modell der ALS. Sie entdeckten, dass genetisch ansteigende Ebenen von hUPF1 erweitert Neuron Überleben von 50-60%. Tiefer graben, die Forscher zeigten, dass hUPF1 durch ein zelluläres Überwachungssystem namens nonsense vermittelten Zerfall oder NMD, um TDP43 Ebenen stabil halten und verbessern neuronale Überleben.
    Dieser Schutzmechanismus (NMD) überwacht die Messenger-RNA (mRNA). Wenn ein Stück der mRNA als defekt gefunden wird, wird es zerstört, so dass es nicht weitergehen kann, um dysfunktionelle Proteine ​​herzustellen, die die Zelle schädigen können. Es scheint nun, dass NMD auch die Kontrolle der Ebenen von Proteinen, wie TDP43, die an RNA binden und regulieren Spleissen. Da hUPF1 ein Master-Regulator von NMD ist, hat die Veränderung einen Trickle-down-Effekt auf TDP43 und andere verwandte Proteine.
    "Zellen haben eine wirklich elegante Weise entwickelt, um die Homöostase zu erhalten und sich vor fehlerhaften Proteinen zu schützen", sagt Senior-Autor Steve Finkbeiner, MD, PhD , ein leitender Forscher am Gladstone Institute of Neurological Disease. "Dies ist das erste Mal, dass wir dieses natürliche Überwachungssystem mit neurodegenerativen Erkrankungen verknüpfen konnten. Die Nutzung dieses Systems könnte ein strategisches therapeutisches Ziel für Krankheiten wie ALS und frontotemporale Demenz sein. "
    Die Wissenschaftler sagen, der nächste Schritt ist die Entwicklung eines Medikaments, das NMD-durch die Manipulation von hUPF1 oder durch andere Proteine, die dieses System beeinflussen können - zu beeinflussen Ebenen von TDP43 und schützen Neuronen zu entwickeln.
    Auch Wissenschaftler der University of California San Francisco, der Wright State University, der Brandeis University und der Weill Cornell Medical College nahmen an der Forschung teil. Die Finanzierung wurde von den National Institutes of Neurological Disorders und Stroke (1K08NS072233-01A1, 3R01 NS039074, 2R01 NS045091, NS083390), das Robert Packard Zentrum für ALS Forschung, Target ALS, das Roddenberry Stammzell-Programm, das Koret / Taube Zentrum für Neurodegenerative zur Verfügung gestellt Disease und die Protein Folding Diseases Initiative an der University of Michigan.
    Über die Gladstone Institute
    Um sicherzustellen, dass unsere Arbeit das größte Gut ist, konzentrieren sich die Gladstone Institute auf Bedingungen mit tiefen medizinischen, wirtschaftlichen und sozialen Auswirkungen-ungelösten Erkrankungen des Gehirns, des Herzens und des Immunsystems. Verbunden mit der Universität von Kalifornien, San Francisco, ist Gladstone eine unabhängige, gemeinnützige Lebenswissenschaft Forschungsorganisation, die visionäre Wissenschaft und Technologie verwendet, um Krankheit zu überwinden.



    Gesprächspartner
    Dana Smith
    Direkte Leitung: 415.734.2532
    Mobiltelefon: 415.806.6245

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      #3
      Und hier die passende Studie dazu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485101/

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