Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the loss of motor neuron-like cells. Mutations in the RNA- and DNA-binding proteins, fused in sarcoma (FUS) and transactive response DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43), are responsible for 5-10% of familial and 1% of sporadic ALS cases. Importantly, aggregation of misfolded FUS or TDP-43 is also characteristic of several neurodegenerative disorders in addition to ALS, including frontotemporal lobar degeneration. Moreover, splicing deregulation of FUS and TDP-43 target genes as well as mitochondrial abnormalities are associated with disease-causing FUS and TDP-43 mutants. While progress has been made to understand the functions of these proteins, the exact mechanisms by which FUS and TDP-43 cause ALS remain unknown. Recently, we discovered that, in addition to being up-regulated in spinal cords of ALS patients, the novel protein oxidative resistance 1 (Oxr1) protects neurons from oxidative stress-induced apoptosis. To further understand the function of Oxr1, we present here the first interaction study of the protein. We show that Oxr1 binds to Fus and Tdp-43 and that certain ALS-associated mutations in Fus and Tdp-43 affect their Oxr1-binding properties. We further demonstrate that increasing Oxr1 levels in cells expressing specific Fus and Tdp-43 mutants improves the three main cellular features associated with ALS: cytoplasmic mis-localization and aggregation, splicing changes of a mitochondrial gene and mitochondrial defects. Taken together, these findings suggest that OXR1 may have therapeutic benefits for the treatment of ALS and related neurodegenerative disorders with TDP-43 pathology.
Amyotrophe Lateralsklerose ( ALS ) ist eine neurodegenerative Erkrankung , die durch den Verlust der motorischen Neuronen-ähnliche Zellen charakterisiert. Mutationen in der RNA- und DNA-bindende Proteine, in Sarkom fusioniert (FUS) und Trans Reaktion DNA-Bindungsprotein 43 kDa (TDP-43), sind für 5-10% der familial und 1% der sporadischen ALS Fällen. Wichtig ist , dass dieAggregation von misfolded FUS oder TDP-43 ist auch charakteristisch für neurodegenerative Erkrankungen zusätzlich zu ALS , einschließlich frontotemporal lobar Degeneration. Darüber hinaus Spleißen Deregulierung von FUS und TDP-43 - Zielgene sowie mitochondriale Anomalien sind mit krankheitsverursachenden FUS und TDP-43 - Mutanten in Verbindung gebracht. Während die Fortschritte , die Funktionen dieser Proteine zu verstehen, die genauen Mechanismen , durch die FUS und TDP-43 Ursache gemacht wurde ALS bleiben unbekannt. Kürzlich haben wir entdeckt , dass, zusätzlich zu den in Rückenmark von hochreguliert ist ALS - Patienten, das neue Protein Oxidationsbeständigkeit 1 (Oxr1) schützt Neuronen vor oxidativem Stress-induzierter Apoptose. Um die Funktion von Oxr1 verstehen, präsentieren wir hier die erste Studie zur Wechselwirkung des Proteins. Wir zeigen , dass Oxr1 bindet an Fus und TDP-43 und dass bestimmte ALS -assoziierte Mutationen in Fus und TDP-43 beeinflussen ihre Oxr1 bindenden Eigenschaften. Wir zeigen weiterhin , dass Oxr1 Ebenen in Zellen, die spezifische Fus und TDP-43 - Mutanten Erhöhung der mit denzugehörigen drei wichtigsten zellulären Funktionen verbessert ALS : Zytoplasma - mis-Lokalisierung und Aggregation, Spleißen Änderungen eines mitochondrialen Gen und mitochondriale Defekte. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse legen nahe , dass OXR1 therapeutischen Nutzen für die Behandlung haben kann ALS und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen mit TDP-43 Pathologie.