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Thema: gsk' 963 größte Chance auf eine funktionierende ALS Behandlung?

  1. #11

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    Frage, interessieren die Infos hier eigentlich?

    Zum Thread, GSK2982772 scheint ebenfalls ein RIPK-1 Hemmer zu sein, hier findet sich eine Studie (ohne Ergebnisse) für die orale Anwendung: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02302404

    Hier ist ebenfalls eine offen: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02858492

  2. #12
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    Jetzt einmal ganz grundsätzlich: Beim Zelltod durch den RIPK-1-Komplex handelt es sich um die Nekroptose. Auf die Apoptose hat das keinen Einfluß.
    Um sagen zu können welche der beiden Zelltode bei ALS stattfindet müsste man also erst einmal wissen was ALS auslöst.
    Wenn der Auslöser ein Defekt im SOD1-Gen, wäre das wohl ein Vorgang der Apoptose (nicht durch RIPK-1 vermittelt), da der Zelltod durch einen inneren Defekt der Zelle ausgelöst werden würde.
    Eine Beteiligung von RIPK-1 könnte auch in Richtung einer Demyelesierung wie bei MS hindeuten. Neuere Untersuchungen deuten in diese Richtung.

    Das Forschen an Apoptose und Nekroptose ist sicher wichtig. Das Thema ist aber so komplex, dass man darüber nur einen kleinen Bruchteil weiß.
    Ein Eingriff in diese Vorgänge hat aber meistens auch Auswirkkungen in anderen Zelllininien. Speziell die Apoptose ist allerdings so überlebenswichtig, dass dort viele Strategien eingebaut sind die sicherstellen, dass ein vom Organismus für notwendig gehaltener Zelltod fast immer auch durchgesetzt wird. Da gibt es immer Alternativen, wenn der eine Weg (durch Medikamente) versperrt ist.
    In Bezug auf ALS wird hier aber das Pferd von hinten aufgezäumt.
    Man bestreite keines Menschen Meinung; sondern bedenke, daß wenn man alle Absurditäten, die er glaubt, ihm ausreden wollte, man Methusalems Alter erreichen könnte, ohne damit fertig zu werden.
    (Arthur Schopenhauer)

  3. #13

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    Stimmt, RIPK1 beeinflusst die Nekroptose, da hatte ich mich vertan. Ich hatte da eine gute Grafik was zur Nekroptose und was zur Apoptose führt. Sollte man beides effektiv hemmen, dann wird man sehen ob der Zelltod auch anderweitig eingeleitet wird. Ich denke das könnte schon klappen, man kann manche Vorgänge im Körper gänzlich blocken, was auch tödlich enden kann. Ich habe momentan eher Sorge, dass eine Hemmung der beiden auf ein Level das die Progression stoppt NW verursacht, z.B. ein deutlich gesteigertes Risiko an Krebs zu erkranken. Aber hat man die Wahl zwischen ALS und eine erhöhten Krebsrisiko wäre das immer noch positiv zu werten.

  4. #14

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    Um sagen zu können welche der beiden Zelltode bei ALS stattfindet müsste man also erst einmal wissen was ALS auslöst.
    Die oben verlinkte Studie zeigte ja einen deutlich erhöhten RIPK1 Spiegel bei ALS Patienten. Die Frage wäre mMn eher, ob nicht beides stattfinden kann. Bzw ob es nicht solche und solche (mehr als die 2) ALS Varianten mit unterschiedlichen Beteiligungen gibt.

  5. #15

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    Da ich gerade mit einem Ulmer Forscher schreibe habe ich mal nachgefragt ob es demnächst in DE so eine Studie geben sollte, wenn sich da was ergibt schreib ich's dann hier rein.

  6. #16

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    Hab nochmal nachgeschaut, also so wie ich das verstehe ist RIPK-1 sowohl für die Nekroptose als auch die Apoptose (mit)verantwortlich: https://www.researchgate.net/profile...timulation.png

  7. #17
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    Nach dem Schaubild wird RIPK-1 bei der Apoptose in dem Signalweg mitgeschleppt ohne wirksam zu werden. Erst wenn die Apoptose fehlschlagen sollte, weil beispielsweise die Caspase-8 blockiert ist oder versagt, aktiviert RIPK-1 die Proteine, die dann die Nekroptose durchführen, als letzten Ausweg um den Zelltod zu erreichen.
    Die Freisetzung von RIPK-1 durch andere Auslöser ist davon unberührt.
    Man bestreite keines Menschen Meinung; sondern bedenke, daß wenn man alle Absurditäten, die er glaubt, ihm ausreden wollte, man Methusalems Alter erreichen könnte, ohne damit fertig zu werden.
    (Arthur Schopenhauer)

  8. #18

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    Klingt zwar logisch, für mich ist das aber auf dem Bild nicht klar ersichtlich, oder ist das eine standardisierte Darstellung? Hier sieht das doch wieder anders aus? http://www.nature.com/nature/journal...513038a-f1.jpg

  9. #19
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    Das erstgenannte Diagramm stammt aus der abgewandelten Darstellung von Automaten in der Informatik.

    http://www.nature.com/cdd/journal/v1.../4402085a.html

    RIPK1 hat im Signalweg in Richtung Adoptose durch ubiquinierung deinen Schaden zu melden und Abwehrmaßnahmen zu veranlassen.
    Erst wenn der schädigende Faktor fortbesteht und die Ubiquinierung wieder zerstört wird die Apoptose fortgesetzt.
    Wenn es in den folgenden Schritten der Apoptose einen Abbruch gibt wird das RIPK1 freigesetzt und wirkt als Substrat (erkennbar an dem P im Kreis in Deinem Diagramm) für den Prozess der Nekroptose.

    RIPK1 wirkt also einerseits als Verzögerung des Zelltodes um evtl. noch eine Reparatur vornehmen zu können und andererseits garantiert es den Zelltod, wenn eine Reparatur nicht mehr möglich ist aber der normale Weg zum Zelltod verhindert wird.
    Eine Blockierung von RIPK1 könnte also den Zelltod durch Nekroptose verhindern und so kunktionell eingeschränkten Zellen das Leben ermöglichen, aber gleichzeitig würde die Zelle bereits an kleineren Defekten (die vlt. noch zu reparieren wären) zugrunde gehen (dauer dann nur etwas länger) wenn man nicht durch andere Maßnahmen die Apoptose abbricht.

    In dem obigen Artikel haben Mäuse, die kein RIPK1 produzieren können höchstens 3 Tage überlebt.

    Die Forschung an den Mechanismen des Zelltodes sind sehr wichtig. Aber im Moment ist das nur Grundlagenforschung.
    Geändert von KlausB (29.12.2016 um 17:55 Uhr)
    Man bestreite keines Menschen Meinung; sondern bedenke, daß wenn man alle Absurditäten, die er glaubt, ihm ausreden wollte, man Methusalems Alter erreichen könnte, ohne damit fertig zu werden.
    (Arthur Schopenhauer)

  10. #20

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    Danke jetzt ist das klar.

    Also ganz drücken wird man RIPK1 ja auch nicht bzw das wird auch nicht angestrebt. Vergleichbar wäre das wohl mit den Immunsuppressiva bei MS. Ganz ohne Immunsystem ist mal schnell weg, aber da das Immunsystem überaktiv ist und die eigenen Zellen angreift, wird es mit diesen massiv reduziert. Das ist nicht ungefährlich und kann auch zu schweren NW führen, aber unterm Strich wirkt es und ist bei engmaschigen Kontrollen relativ sicher. So ähnlich könnte ich mir das auch bei ALS un dem RIPK1 vorstellen. Ganz aufhalten wird man die Krankheit so nicht, das klappt ja auch nicht bei MS und den Immunsuppressiva, aber es könnte eine deutliche Besserung erzielen.

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