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gsk' 963 größte Chance auf eine funktionierende ALS Behandlung?

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    #16
    Hab nochmal nachgeschaut, also so wie ich das verstehe ist RIPK-1 sowohl für die Nekroptose als auch die Apoptose (mit)verantwortlich: https://www.researchgate.net/profile...timulation.png

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      #17
      Nach dem Schaubild wird RIPK-1 bei der Apoptose in dem Signalweg mitgeschleppt ohne wirksam zu werden. Erst wenn die Apoptose fehlschlagen sollte, weil beispielsweise die Caspase-8 blockiert ist oder versagt, aktiviert RIPK-1 die Proteine, die dann die Nekroptose durchführen, als letzten Ausweg um den Zelltod zu erreichen.
      Die Freisetzung von RIPK-1 durch andere Auslöser ist davon unberührt.
      It's a terrible knowing what this world is about

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        #18
        Klingt zwar logisch, für mich ist das aber auf dem Bild nicht klar ersichtlich, oder ist das eine standardisierte Darstellung? Hier sieht das doch wieder anders aus? http://www.nature.com/nature/journal...513038a-f1.jpg

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          #19
          Das erstgenannte Diagramm stammt aus der abgewandelten Darstellung von Automaten in der Informatik.



          RIPK1 hat im Signalweg in Richtung Adoptose durch ubiquinierung deinen Schaden zu melden und Abwehrmaßnahmen zu veranlassen.
          Erst wenn der schädigende Faktor fortbesteht und die Ubiquinierung wieder zerstört wird die Apoptose fortgesetzt.
          Wenn es in den folgenden Schritten der Apoptose einen Abbruch gibt wird das RIPK1 freigesetzt und wirkt als Substrat (erkennbar an dem P im Kreis in Deinem Diagramm) für den Prozess der Nekroptose.

          RIPK1 wirkt also einerseits als Verzögerung des Zelltodes um evtl. noch eine Reparatur vornehmen zu können und andererseits garantiert es den Zelltod, wenn eine Reparatur nicht mehr möglich ist aber der normale Weg zum Zelltod verhindert wird.
          Eine Blockierung von RIPK1 könnte also den Zelltod durch Nekroptose verhindern und so kunktionell eingeschränkten Zellen das Leben ermöglichen, aber gleichzeitig würde die Zelle bereits an kleineren Defekten (die vlt. noch zu reparieren wären) zugrunde gehen (dauer dann nur etwas länger) wenn man nicht durch andere Maßnahmen die Apoptose abbricht.

          In dem obigen Artikel haben Mäuse, die kein RIPK1 produzieren können höchstens 3 Tage überlebt.

          Die Forschung an den Mechanismen des Zelltodes sind sehr wichtig. Aber im Moment ist das nur Grundlagenforschung.
          Zuletzt geändert von KlausB; 29.12.2016, 18:55.
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            #20
            Danke jetzt ist das klar.

            Also ganz drücken wird man RIPK1 ja auch nicht bzw das wird auch nicht angestrebt. Vergleichbar wäre das wohl mit den Immunsuppressiva bei MS. Ganz ohne Immunsystem ist mal schnell weg, aber da das Immunsystem überaktiv ist und die eigenen Zellen angreift, wird es mit diesen massiv reduziert. Das ist nicht ungefährlich und kann auch zu schweren NW führen, aber unterm Strich wirkt es und ist bei engmaschigen Kontrollen relativ sicher. So ähnlich könnte ich mir das auch bei ALS un dem RIPK1 vorstellen. Ganz aufhalten wird man die Krankheit so nicht, das klappt ja auch nicht bei MS und den Immunsuppressiva, aber es könnte eine deutliche Besserung erzielen.

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              #21
              Insgesamt birgt aber der Eingriff in die Zelltodmechanismen ein hohes Risiko solange man die Mechanismen nicht genau kennt. Diesen Mechanismus außer Kraft zu setzen kann auch zu Autoimmunreaktionen führen. Mit Sicherheit würde das zu aggressiven Krebsformen führen.

              Eine Reduzierung könnte auch als Erstes den positiven Effekt von RIPK1 betreffen.
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                #22
                Also irgendwo hatte ich ja eine Studie verlinkt die die Höhe des RIPK-1 bei gesunden und bei ALS Patienten darstellte, bei gesunden war dieser kaum sichtbar bei ALS Patienten sehr deutlich. Ich denke ein regulieren auf ein normales Niveau wäre nicht so hoch riskant, wobei man das sicher erst nach langen Studien beurteilen kann.

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                  #23
                  RIPK1 ist nur leider nicht nur in Nervenzellen.
                  Eine wichtige Funktion ist auch das rechtzeitige Absterben von Immunzellen die sich gegen den eigenen Körper richten.

                  Ein Mangel an RIPK1 wird für einige Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen verantwortlich gemacht.

                  Erhöhte Werte von Proteinen aus dem Zytoplasma können immer auch auf Schäden der Zellwand zurüchzuführen sein. Das bedeutet nicht zwangsläufig, dass die Konzentration in der Zelle zu hoch ist.
                  So bedeutet beispielsweise ein hoher CK nicht das Zuviel CK in den Muskelzellen ist.
                  Zuletzt geändert von KlausB; 29.12.2016, 21:24.
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                    #24
                    Dass RIPK1 nicht nur ein Biomarker ist (wie hier besser der NF-L Wert anstatt der CK), sondern direkt in den Zelltod (im Mausmodell) involviert ist zeigen ja die Studien zum Nec-1. Hast du den Harvard Link durchgelesen? So schlecht klingt das nicht, liest sich besser als die bisherigen Studien. Wobei man daraus natürlich noch keine Wirkung am Mensch ableiten kann. Sollten sich aber die Ergebnisse von der Maus im Mensch bestätigen, hätte man einen sehr guten Ansatz gefunden.

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                      #25
                      Die Wirkung des RIPK1 Hemmers würde sich übrigens anhand des Biomarkers NF-L schnell einschätzen lassen, theoretisch könnte man - wenn man GSK2982772 erwerben kann (findest du einen Verkäufer?) - einen Test über 2 Wochen machen und dann nochmal NF-L im Liqour messen. Sinkt dieser signifikant, dann wird auch die Degeneration der Neuronen signifikant abgenommen haben. Jetzt brauchen wir nur mehr einen Verkäufer für GSK2982772, die Info ob es bei der bisherigen Studie (Studien?) zu NW gekommen ist und einen Freiwilligen.

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                        #26
                        Ich möchte hier den Studienleiter anschreiben, aber wo finde ich die Kontaktdaten? https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02302404

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                          #27
                          Da musst Du wohl GlaxoSmithKline anschreiben
                          It's a terrible knowing what this world is about

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                            #28
                            Ich glaub auch, aber dass die Unternehmen solche Anfragen bearbeiten glaube ich weniger, seltsam, dass da keine Kontaktperson angegeben ist und auch, dass noch keine Ergebnisse gepostet wurden.

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