Mitochondriales DNA- Depletionssyndrom Typ 2, myopathische Form im TK2- Gen

[Spatz81]

Hallo,
ich hoffe, ich bin hier im richtigen Forum

Ich habe jetzt endlich meinen Befund von den Humangenetik bekommen. Das Beratungsgespräch hat auch sttgefunden, aber um ehrlich zu sein ist nicht viel hängen geblieben. Da war mir auch ein wenig zu viel Fachgesimpel bei.

Bei mir wurde das mitocondriale DNA- Depletionssyndrom Typ 2, myoptahische Form vom TK-2 Gen diagnostiziert. Es werden wohl drei Verlaufsformen unterschieden: 1. die frühkindliche Myopathie, 2. die juvenile und 3. die adulte Form. Ich habe die späte Form und diese durch meine Eltern bekommen.
Im Befundbericht stehen natürlich mögliche Verläufe/ Risiken die auftreten können. Viel mehr Informationen stehen mir leider nicht zu Verfügung, u. a. auch, weil man die adulte Form wohl auch erst seit wenigen Jahren "auf dem Schirm" hat. Und auch nur von wenige Patienten mit unterschiedlichen Symptomen. Am meisten bekannt ist die frühkindliche Myopathie.

Was mich jetzt ziemlich ratlos dastehen lässt. Hat vielleicht jemand von euch schon einmal davon gehört und/oder weiß, wo ich Informationen herbekommen kann? Mein Befundbesprechungstermin mit meinem Neurologen,der mir vielleicht etwas mehr sagen und Therapievorschläge geben kann, ist leider erst Anfang Mai. Vorverlegen war leider nicht möglich, in der Zeit bis dahin bin ich sogar noch auf Reha. Und würde mich freuen, wenn ich denen dort wenigstens ein paar kleine Infoschnipsel zur Therapie mitbringen könnte.

LG und Danke schonmal

[pelztier86]

Ja, zu der adulten Form gibt es bisher nur wenig Infos, aber ganz allgemein lässt sich sagen, dass bei Mitochondriopathien die Formen, die sich erst im mittleren bis späteren Erwachsenenalter sich manifestieren, wesentlich milder verlaufen als die (früh)kindlichen bzw. juvenilen Formen. Zudem handelt es sich häufiger um reine Myopathien, ohne Multosystemcharakter, während die anderen Depletionssyndrome in der Kindheit oder Jugend beginnen, und i.d.R. schwere Multisystemerkrankungen sind.
Welche Symptome hast du denn?
Hattest du außer dem genetischen Test noch weitere Untersuchungen? Muskelbiopsie?
Wurde bei dir eine Depletion der mtDNA (Verminderung der Kopienzahl der mtDNA) festgestellt?

Bei mir besteht der V.a. ein mitochondriales Depletionssyndrom mit Multisystemcharakter (Art MNGIE), aber genetisch konnte man das noch nicht absichern. Man kennt eben noch längst nicht alle Mutationen in der Kern-DNA, die zu Defekten der mtDNA (qualitativ und/oder quantitativ) führen.

[KlausB]

...
Im Befundbericht stehen natürlich mögliche Verläufe/ Risiken die auftreten können. Viel mehr Informationen stehen mir leider nicht zu Verfügung, ...

Im humangenetischen Befund steht zu den möglichen klinischen Ausprägungen der festgestellten Mutation immer nur das Grundlegende, weil sich gleiche Mutationen nicht immer gleich klinisch Manifestieren. Das kann sehr individuell sein, da auch aus gleiche Gensequenzen teils sehr unterschiedlich funktionsfähige Proteine gebildet werden.

Adulte Formen von genetischen Erkrankungen sind deshalb auch immer unberechenbarer.

Die tatsächlichen oder zu erwartenden Auswirkungen muss der Neurologe anhand der sonstigen Befunde einschätzen.

[Spatz81]

Guten Morgen,

pelztier86
Meine Symptomatik hat vor gut 1,5 Jahren mit leichten Schmerzen in der linken Hüfte begonnen, die sich dann mit Brennäthesien in der gesamten linken Oberschenkelmuskulatur verschlimmert haben. Und sich auch auf die rechte Hüfte/ Oberschenkel "ausgebreitet" hat. Anfangs war es mir kaum noch möglich, länger wie 10- 15 Minuten am Stück zu gehen/ Stehen/ Laufen. Es fühlte sich an, als würde mir jemand heißes Wasser in die Hüfte gießen das mir dann den Oberschenkel hinabfließt. Und gleichzeitig, als würde man mir mit heißen Nadeln darin rumstochern. Meine Muskelkraft ließ auch nach, Treppensteigen wurde schwieriger, je nach Belastung sind die Schmerzen mal stärker, mal schwächer. Aber eigentlich immer, wenn auch manchmal unterschwellig, präsent. Zur Zeit habe ich sie wieder vermehrt in der Hüftregion, manchmal so, als hätte ich einen breiten, brennendwarmen Gürtel an, der auch über die Leistengegend geht. Herkömmliche Medis wie Ibu helfen nicht.
Ja, eine Muskelbiopsie hatte ich nach vorangegangenem Ganzkörper- Muskel- MRT. Hierbei konnten histologische Veränderungen mit zahlreichen "ragged- red" Fasern sowie COX- negative Fasern nachgewiesen werden. Weshalb der V. a. eine Mitochondriopathie geäußert wurde. Daraufhin kam dann die humangenetische Untersuchung meiner Blutprobe, die Muskelprobe sollte dann noch an das MGZ München geschickt werden.

[pelztier86]

Spatz81
Wie alt bis du denn? Ist 81 dein Geburtsjahr?

Sollte die mitochondriale DNA anhand des Muskelbiopsats sequenziert werden?

Der Schmerz hört sich nach neuropathischem Schmerz an.
Kein Wunder, dass da Ibu und Co nicht hilft.
Mit Ibo sollte man bei Mito eh vorsichtig sein.

In welcher Klinik/Muskelambulanz warst du denn?
Ist dein Hauptproblem also eher die Schmerzen statt die Schwäche?

Handelt es sich bei deiner TK-Mutation zweifelsfrei um eine Mutation, also um eine pathologische Variante?
Ich wundere mich nur, weil von dem, was ich bisher von TK2-assoziierten mitochondrialen Myopathien (auch adulte Form) gelesen habe, passt dein Bild für mich nicht wirklich dazu, sondern eher zu einer Myositis. Bestimmte Formen können auch mitochondriale Veränderungen machen, gerade im Alter.
Bei der TK-assoziierten mitochondrialen Myopathie wurden keine oder nur geringe Schmerzen beschrieben, eine meist deutlicher erhöhte CK, ein myopathisches EMG, dystrophische Veränderungen in der normalen Histologie...
wie war denn dein restlicher Muskelbiopsie-Befund, außer den mitochondrialen Veränderungen (also H&E)?

[Spatz81]

Ich bin 38, also Ja, 81 ist mein Geburtsjahr

Soweit ich es verstanden habe, soll mit der Muskelprobe ein mtDNA- Deletionsscreening (Southern- Blot), bzw. mtDNA- Depletion der Muskel- DNA gemacht werden. So steht es zumindest im Anforderungsformular für das MGZ. Genaueres davon weiß ich leider noch nicht.

Naja, die Ibu nehme ich eh eigentlich nicht. Wenn ich Schmerzmittel nehmen sollte, dann versuche ich es mit Novalminsulfon 500mg. Aber auch nur bei Bedarf, also eher selten. Ich bin kein Freund von zu schneller Schmerzmitteleinnahme.

Ich war/ bin in der Uniklinik Göttingen.
Hauptsächlich der Schmerz schränkt mich ziemlich ein. Natürlich auch die Schwäche gerade in der Beinmuskulatur. Ich merke das gerade beim Treppensteigen und/ oder, wenn ich versuche, aus der Hocke aufzustehen. Da brauche ich doch eine Stütze.

Original Text der Humangenetik: Bei mir wurde homozygot die wahrscheinlich pathogene Mutation c.293T>C (p.(Met98THR) im TK2- Gen identifiziert... Man sagte mir, da es sehr wenige bekannte Fälle der adulten Form gibt, kann man sich nicht zu 100% sicher sein, ob es wirklich pathogen sei, daher heißt es wahrscheinlich pathogen.

Meine CK- Werterhöhung liegt bei bis zu 3346U/l... Laut dem, was ich gelesen habe, also doch schon recht hoch. Laktat 3,0 mmol/l (Ergebnis von Juli ´19). Neuere Ergenisse habe ich leider keine.

wie war denn dein restlicher Muskelbiopsie-Befund, außer den mitochondrialen Veränderungen (also H&E)

Was genau meinst du damit? Sorry, bin gerade etwas überfragt...

[pelztier86]

Das MGZ München macht meines Wissens nach keine Depeltionsanalyse mehr, bei mir haben sie es jedenfalls nicht gemacht.
Ein Deletionsscreening machen sie, auch in der besseren Variante (long range PCR)
Wegen der Schmerzen solltest du versuchen zu einem guten Schmerzmediziner zu kommen. Neurologen sind damit überfragt.

Die hohe CK und Laktat wiederum würden schon zu dem Syndrom passen. Allerdings können hohe Spiegel auch bei Myositis vorkommen, und das Laktat muss, damit es valide ist, ungestaut entnommen, am besten mehrfach bestimmt werden.

Hast du den Befund deiner Muskelbiopise? Dann könntest du den abtippen. RRF und COX-negative Fasern sind ein potenzielles Ergebnis der Enzymhistochemie. Die einfachste lichtmikroskopische Untersuchung ist aber H&E, wo die Morphologie der Muskelfasern beurteilt wird.
Danach fragte ich.

[pelztier86]

c.293T>C (p.(Met98THR)

sicher, dass das richtig geschrieben wurde?
wenn ich danach bspw. in pubmed/genes suche, findet sich nur eine Variante besager Bezeichnung, die auf Chromosom 19 und nicht wie TK2 auf Chromosom 16 liegt.
Wenn die Bezeichnung tatsächlich genau so im Befund stehen sollte, würde ich mal nachfragen, denn diese Variante ist eine Variante in einem ganz anderen Gen. Ich habe mittlerweile schon die krassesten Fehler erlebt.

[KlausB]

" c.293T>C (p.(Met98THR) "

Das ist vollkommen korrekt. Damit ist nur beschrieben an welcher Stelle des Gens "TK2" welche Mutation vorliegt. Auf welchem Cromosom das Gen liegt ergibt sich aus der Genkarte. Bei Genen, die nur auf einem ganz bestimmten Cromosom zu finden sind verzichtet man meist auf die Angabe des Genortes.

" c.293T>C " heitßt in diesem Fall, dass im TK2-Gen (was zweifelsfrei auf dem Chromosom 15 liegt) auf dem 293ten Triplet eine Substitution dazu führt, dass nicht die Aminosäure Threonin sondern die Aminosäure Cystein codiert ist.

"Der Klammerausdruck bedeutet wahrscheinlich das Selbe, nur in einer anderen Nomenklatur (die ich nicht kenne)."
Stimmt nicht, wird die im Labor verwendete Sonde sein.

[Spatz81]

pelztier86

Wegen der Schmerzen solltest du versuchen zu einem guten Schmerzmediziner zu kommen. Neurologen sind damit überfragt.

Ich war im April ´19 bei der Schmerztherapie. Da hat man mir quasi gesagt, ich solle mich nicht so anstellen und mehr Sport treiben. Anschlißend hatte ich ein Rezept für ein TENS- Gerät und Amitryptilin 10mg in der Hand. Das TENS hat überhaupt nicht geholfen, dank dem Amitryptilin kann ich wenigstens wieder -meistens- durchschlafen.

Neuropathologischer Befund

Schnellschnittdiagnose:
Quergestreifte Skelettmuskulatur mit zahlreichen "ragged blue" Fasern, möglicherweise hinweisend auf eine Mitochondriopathie

Histologischer Befund (HE, EvG, PAS, Trichom, ORO, SDH, COX, COX/SDH, MAD, NADH, MAG, saure Phosphatase, ATPasen 4,4;4,7;10,4, unspezifische Esterase, Phosphofruktokinase, Myophosphorylase):
Die vorliegenden histologischen Präparate lassen Anschnitte mit erhöhter Kalibervariation erkennen. Es zeigt sich eine vermehrte mitochondriale Zeichnung mit zahlreichen "ragged-Blue"- Fasern. Es zeigen sich vermehrt intern gelegene Kerne. Die Skelettmuskelfasern sind teils abgerundet. Triangulär atrophe Fasern lassen sich nicht erkennen. Ein florides Entzündungsgeschehen ist nicht feststellbar.
EvG: geringgradige Vermehrung des endomysialen Bindegewebes
PAS: keine pathologische Glycogenspeicherung, vereinzelte "ghost-fibers"
ORO: Faser mit Fettvermehrung und grobtropfiger Verteilung
Trichom: Nachweis von zahlreichen "ragged-red"- Fasern, keine "rimmed vacuoles"
MAD: Enzymaktivitäten nachweisbar
NADH: zahlreiche "ragged-blue"- Fasern, keine zentralen Aufhellungen
MAG: zahlreiche "ragged-blue"- Fasern, keine wewiteren Strukturauffälligkeiten
COX,COX/SDH: zahlreiche COX- negative Muskelfasern
SDH:subsarkolemmale Substratanhäufung
unspezif. Esterase: keine denervierten Muskelfasern
saure Phosphatase: zahlreiche Fasern mit vermehrter Reaktivität
ATPasen: Massive Typ-I Prädominanz
Myelophosphorylase: Enzymaktivität nachweisbar
Phosphofruktokinase: Enzymaktivität nachweisbar

Immunhisochemischer Befund (Vimentin, CD56)
CD56: einzelne Fasern positiv
Vimentin: negativ

Diagnose:
Quergestreifte Skelettmuskulatur mit zahlreichen "ragged-red"- Fasern


Ich hoffe, du kannst mit diesem ganzen Fachlatein etwas anfangen

sicher, dass das richtig geschrieben wurde?

Jepp, bin ich, habe es nochmal überprüft.

LG

[Spatz81]

" c.293T>C " heitßt in diesem Fall, dass im TK2-Gen (was zweifelsfrei auf dem Chromosom 15 liegt) auf dem 293ten Triplet eine Substitution dazu führt, dass nicht die Aminosäure Threonin sondern die Aminosäure Cystein codiert ist.

So in etwa hat mir die Ärztin das auch gesagt. Nur eben vereinfacht mit einem Tippfehler in einem Satz. Beispiel: Mia hol dir ein Eis... Der Tippfehler macht daraus dann ein "Mia hol Mir ein Eis"...Vereinfacht dargestellt und hoffentlich für euch nachvollziehbar was ich meine.

[KlausB]

Ja. Gute allgemeinverständliche Erklärung für das "T>C".
Die "293" sagt dann noch an welcher Stelle sich Gott vertippt hat.

[pelztier86]

c.293T>C " heitßt in diesem Fall, dass....auf dem 293ten Triplet eine Substitution dazu führt, dass nicht die Aminosäure Threonin sondern die Aminosäure Cystein codiert ist.

Exakt. Aber weder liegt TK2 auf Chromosom 15 (sondern auf Chromosom 16), noch habe ich die von dir beschriebene Variante im TK2-Gen bei pubmed oder anderen Datenbänken gefunden. Wohl existiert sie aber für ein anderes Gen auf Chromosom 19.
Kann nur sein, dass die öffentlich einsehbaren Datenbanken nicht alle Daten enthalten.



Spatz81

Naja, ich schrieb ja deswegen: zu einem GUTEN Schmerzmediziner. Die sind selten. Und überlaufen, weil viele heutzutage meinen, sie hätten ach so schlimme Schmerzen, wenn sie mal hier, mal da etwas piekt.
Ansonsten klingt der Befund der Muskelbiopsie schon passend nach einer TK2-assoziierten Myopathie. Ist dann wohl bei dir aber (zumindest bisher) milde ausgeprägt (auch bei den adulten Formen gibt es unterschiedliche Schweregrade, auch wenn sie insgesamt milder als die infantile/juvenile Form verläuft).

Steht auf dem Befund noch eine andere Angabe zu der Variante, also etwas in der Form von bspw. g.41187C>G (wirklich nur ein willkürliches Beispiel, mit geht es hier um die Schreibform)?

[pelztier86]

Wenn sich das bestätigen sollte, könntest du dich hier:

https://www.tk2d.com/

registrieren lassen.
Hier werden auch die möglichen Symptome beschrieben:
https://www.tk2d.com/#block-yui_3_17...6314800_153707
Wobei bei der adulten Form eher Deletionen als eine Depletion beschrieben wurde.

[Spatz81]

Kann nur sein, dass die öffentlich einsehbaren Datenbanken nicht alle Daten enthalten.

Deswegen erhoffe ich mir von meinem Termin mit dem Neurologen, wenigstens etwas mehr Informationen. Bisher weiß ich eben nur von den infantilen/ juvenilen Formen was ich finden konnte. Und dass man mir geraten hat, regelmäßig neurologisch und pulmologisch vorstellig zu werden.
Bei der späten Form kann wohl eine CPEO, eine respiratorische Insuffizienz, eine fortschreitende Myopathie mit Schwäche der Extremitätenmuskular und faszialer Schwäche, sowie eine Dysphagie und Dysarthrie beobachtet werden. Und das ist auch schon alles, was ich bisher weiß. Meine HÄ meinte noch, ich solle mich proteinreich ernähren und regelmäßig moderaten Sport treiben (aber Muskelkater vermeiden!)