Plekhg5

[DHKW]

Was wisst ihr über das PLEKHG5 Gen?

https://www.researchgate.net/publication/6272028_The_Nuclear_Factor_kB-Activator_Gene_PLEKHG5_Is_Mutated_in_a_Form_of_Autosomal_Recessive_Lower_Motor_Neuron_Disease_with_Childhood_Onset

The Nuclear Factor κB–Activator Gene PLEKHG5 Is Mutated in a Form of Autosomal Recessive Lower Motor Neuron Disease with Childhood Onset

TNF alpha Hemmer?

[DHKW]

Sowohl der Verlust der PLEKHG5-Funktion als auch die Bildung von Aggregaten können bei dieser neuen Form der LMND zur Neurotoxizität beitragen.

[KlausB]

Das ist aber nicht besonders neu.

PLEKHG gibt es in fast jeder Art von Zellen. Es ist ein Promoter im Metabolismus der G-Proteine. Ein Defekt führt zu Störungen der Rezeptoren und Kanäle an der Zellmembran und stört somit die Weiterleitung äu0erer Signale in die Zelle.. Jede Störung der Signalwege kann zur Aggregation von Proteinen in der Zelle führen.

Es gibt diverse Isoforme, je nach Zelltyp die durchnummeriert sind. Die 5 steht für die in den unteren Motoneuronen.

[DHKW]

Wenn ich da richtig verstehe, dann wäre das ja dann keine PMA/ ALS, sondern es wäre eher eine SMA/ CMT? Für CMT soll aber der Verlauf zu agressiv sein, somit SMA/ CMT? Ich mein so genau wurde das nicht verfolgt da "eh unbehandelbar"...Aber man könnte dann, wenn ich das richtig verstehe, NF kB versuchen zu erhöhen, auch THC wirkt auf NF kB: https://www.thieme-connect.com/produ...s-0028-1084227

Wie kann ich jetzt ne CMT von der SMA unterscheiden? CMT soll Lecetin helfen... ich mein im EMG sind Denervierungen, sie können ja bei beiden vorkommen... soweit ich das jetzt mitbekomme müsste man bei der CMT eine Bio des Nerven machen, oder ev MRN? Eine SMA von einer PMA/ ALS zu unterscheiden ist ja nicht wirklich möglich? Aber was bei ALS hilft, wie cuATSM, könnte auch hier helfen? Die anderen SMA Behandlungen wie Valporinsäure dagegen würden dann nicht helfen?...

https://www.medmix.at/plekhg5-gen-motoneuron-erkrankungen/

https://www.fritz-thyssen-stiftung.de/fundings/verlust-der-nf-κb-vermittelten-neuroprotektion-als-ursache-der-genetisch-bedingten-nervendegeneration-bei-plekhg5-mutationen/

Verlust der NF-κB vermittelten Neuroprotektion als Ursache der genetisch bedingten Nervendegeneration bei PLEKHG5 Mutationen


Der Transkriptionsfaktor NF-κB, der praktisch in allen Zelltypen und Geweben vorkommt, wird für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und des Zelltodprogramms benötigt.

Der Transkriptionsfaktor NF-κB erzielt seine Wirkung über eine Bindung an bestimmte regulatorische DNA-Sequenzen, und bestimmt so bei circa 500 Genen die Stärke der Transkription. Der Effekt, den er erzielt, ist ganz unterschiedlich: meist fördert er die Transkription, manchmal hemmt er sie auch. Im Nervensystem orchestriert NF-κB dagegen, wie unter anderem gezeigt werden konnte, ein Programm zum Schutz von Neuronen.
In-vitro-Versuche sprechen dafür, dass der Signalweg für den Transkriptionsfaktor NF-κB vom Protein PLEKHG5 aktiviert wird. Das entsprechende Gen PLEKHG5 gehört zu den über 30 Genen, die eine Form der erblichen neurodegenerativen Erkrankung vom Typ Charcot-Marie-Tooth (CMT) hervorrufen können. Charakteristisch für diese autosomal rezessiv vererbte Erkrankung sind vor allem der Untergang von Motoneuronen sowie ein damit einhergehender Muskelabbau. Das führt schließlich dazu, dass die betroffenen Muskeln immer weniger Kraft haben und später ganz ausfallen, sodass die Patienten letztlich an Atemlähmung sterben.
Prof. Kaltschmidt untersucht, welche molekularen Prozesse für diese Form der CMT-Pathogenese prägend sind. Die Untersuchungen werden an einem Mausmodell durchgeführt, das Prof. Kaltschmidt bereits etabliert hat. Bei diesen Mäusen wurde das homologe Plekhg5-Gen mutiert, sodass die Tiere ohne das Protein Plekhg5 auskommen müssen und wie die CMT-Patienten eine Muskelschwäche entwickeln. Anhand des Mausmodells soll geklärt werden, welche Folgen der Verlust der Plekhg5-Funktion für die NF-κB-Aktivität hat. Berichte sprechen dafür, dass Aktionspotentiale in peripheren Nerven nach entsprechenden Mutationen nicht mehr so schnell weitergeleitet werden.
Die Arbeitshypothese, wonach Plekhg5 die NF-κB-Aktivität fördert, wird an diesem Mausmodell überprüft. Es wird untersucht, zu welchem Zeitpunkt in der Entwicklung und in welchen Zelltypen Plekhg5 gebildet wird; die Entwicklung der Motoneuronen im Rückenmark wird dabei besonders genau verfolgt. Der Bereich, in den die Motoneuronen projizieren, wird nach Degenerationserscheinungen wie Schäden an den Myelinscheiden oder abgestorbenen Zellen abgesucht. Während die NF-κB-Aktivität am lebenden Tier ermittelt wird, wird an Zellkulturen von Motoneuronen überprüft, in wieweit man den Verlust von PLEKHG5 durch eine andere Form der Aktivierung von NF-κB kompensieren kann. Darüber hinaus werden sowohl die Muskelkraft in den Vorderpfoten der Tiere als auch die Leitfähigkeit des Ischiasnervs gemessen. Schließlich hofft man einen Überblick darüber zu erhalten, welche Gene in Nerven- und Gliazellen von PLEKHG5 und NF-κB reguliert werden.

Das PLEKHG5-Gen steuert an den Synapsen den Abbau der Vesikel, die mit Acetylcholin gefüllt sind und die Erregung vom Nerven zu den Muskeln transportieren.

Für die Spinale Muskelatrophie, die Amyotrophe Lateralsklerose und andere Motoneuron-Erkrankungen Motoneuron-Erkrankungen beschreibt ein Würzburger Forschungsteam einen bislang unbekannten Krankheitsmechanismus. Das sollte bei der Entwicklung von Medikamenten zu einem Umdenken führen.

Motoneuronen sind die Nerven, deren Impulse Muskeln in Aktion treten lassen. Wenn diese Neuronen geschädigt sind, können sehr unterschiedliche Krankheiten entstehen – zum Beispiel die Spinale Muskelatrophie bei Kindern oder die Amyotrophe Lateralsklerose bei Erwachsenen.

In beiden Fällen kommt es zu Muskelschwund, Lähmungen und am Ende zum Funktionsverlust der Muskulatur. Davon sind auch die Atemmuskeln betroffen. Die Krankheiten sind bislang nicht heilbar; ihr Fortschreiten lässt sich durch Medikamente aber verzögern. Autophagie als neues Angriffsziel für Medikamente

„Bei der Entwicklung neuer Medikamente liegt das Hauptaugenmerk bislang auf der Verhinderung von Zelltodmechanismen und auf dem Abbau von Protein-Ansammlungen in den betroffenen Nervenzellen“, sagt Professor Michael Sendtner, Leiter des Instituts für Klinische Neurobiologie am Würzburger Universitätsklinikum. Jetzt aber haben Sendtner und sein Mitarbeiter Patrick Lüningschrör mit ihrem Team ein weiteres Ziel identifiziert, das als Angriffspunkt für Medikamente in Frage kommt: Es ist der komplexe Prozess der Autophagie, wie die Forscher im Journal Nature Communications berichten. Dieser Prozess sorgt im Normalfall dafür, dass die Impulsübertragung zwischen Motoneuronen und Muskeln dauerhaft funktioniert. Anhäufung von Vesikeln an den Synapsen

Ausgangspunkt für die neue Erkenntnis war das PLEKHG5-Gen. Bekannt ist, dass Mutationen in diesem Gen verschiedene Formen von Motoneuron-Erkrankungen auslösen können. Die Würzburger fanden nun heraus, dass dieses Gen immens wichtig für die Autophagie ist: Es steuert an den Synapsen den Abbau der Bläschen (Vesikel), die mit dem Botenstoff Acetylcholin gefüllt sind und die Erregung vom Nerven zu den Muskeln transportieren.

Wird das PLEKHG5-Gen an einzelnen Motoneuronen in Zellkultur ausgeschaltet, verringert sich die Autophagie und es kommt zur Anhäufung der synaptischen Vesikel. Und bei Mäusen führt die Inaktivierung des Gens zu einer Motoneuron-Erkrankung mit einer ebenfalls massiven Akkumulation der Vesikel. Konsequenzen für die Entwicklung von Medikamenten

„Die Befunde liefern einen wichtigen Beweis dafür, dass eine gestörte Autophagie eine zentrale Rolle in der Entstehung von Motoneuron-Erkrankungen spielt“, sagt Sendtner. Diese neue Erkenntnis müsse zu einem Umdenken bei der Entwicklung neuer Medikamente führen. Gefragt seien nun auch Wirkstoffe, die eine Anhäufung von Vesikeln verhindern oder verringern.

[DHKW]

Ich soll ja in 1 Monat nach DE in eine Neuro-Foschungsklinik, nicht ULM oder so sondern ein "richtiges" KH, aber die KK hat nur 7 Tage bewilligt.... a was genau da gemacht wird, ein Provokationstest, da auch eine Mutation bzgl HypoPP, es wird halt geschaut was behandelbar sein könnte, da mehrer Mutationen, es wurde aber vom Prof schon vermutet, dass da mehrer Gendefekte miteinander interagieren.

[KlausB]

Das mit dem Plekhg würde ich erstmal vergessen.
Meines Wissens nach fängt sowas bereits im Kindesalter an.
Außerdem kann man da Garnichts tun. Allein am NF-KB zu schrauben hilft da wenig, weil da alle Signalwege von Außen in die Zelle gestört sind, von den Hormonen bis zu den Ionen.

[DHKW]

Das mit dem Plekhg würde ich erstmal vergessen.
Meines Wissens nach fängt sowas bereits im Kindesalter an.
Außerdem kann man da Garnichts tun. Allein am NF-KB zu schrauben hilft da wenig, weil da alle Signalwege von Außen in die Zelle gestört sind, von den Hormonen bis zu den Ionen.

Ich hab schon seit der Kindheit neuromuskuläre Probleme, allerdings sehr langsam fortschreitend, so dass ich es selber nicht richtig bemerkt habe, aber Eadfahren war nicht weit möglich, schwimmen auch nicht lange, nur ein paar Meter, Skifahren nie, Fußballspielen nie, da war ich nur immer viel zu beschäftigt und hab das einfach nicht mitbekommen, aber auf den Fotos sah man es und der Orto hatte damals schon Befunde erstellt. Wenn es eine CMT wäre, und keine dSMA4 wäre es zumindest mal keine (schnelle) Todesdiagnose, und ein paar Sachen würen ua chon für CMT sprechen, so die Schmerzen bei den distalen Extremitäten. Es ist mir ehrlich gesagt auch schon egal ob man groß was machen kann oder nicht, ich würds nur gerne mal wissen.

Jetzt hatte ich wieder einen Schub (Infektgetriggert) der dazu führte, dass beide Beine extrem weiß wurden, danach grünlich schillernd, aber hier nur die Beine und im Bereich des Munds und Halses (wo Muskeln beansprucht wurden), sowie Magen/ Darmprobleme, und ziemlic hschnell deutlichen Verlust vom Muskelumfang, plus eine kleine Fraktur am Schienbein (Krafteinwirkung ein paar Meter gehen....). Schon kleinster Druck führt zu blauen flecken, zB den einen Fuß über den anderen geben, zacj 3x3 cm großer blauer Fleck. Würde ich ds Eisen testen lassen, 100% wieder zuviel eisen, di Haut auch extremst trocken, Frsehn atrophiert, und Schmerzen der Füße....

Ich mein, ich hatte 1 Jahr fast keine Progression, das müsst doch wieder igw zustande bringen sein? Keine Ahnung. Das mit den Knochen wurde ja eh auch nicht richtig angeschaut.

Groß Interesse habe ich ja wirklich nicht mehr, aber ich kann eh nichts groß machen außer hier im Zimmer rumgammeln, und wenn das so bleibt, dann interessiert mich ja die tmung auch nicht. Fakt ist, ich hatte eine deutliche Besserung, mehrfach sogar, zT 172 Jahr, zT gut 1 Jahr. Ob die noch machbar ist, bezweifle ich stark, aber wenn schon die Gene jetzt da sind. Mich würde ja mehr interessieren was das für ein Schub war, er ist schon miut massiven Faszis verbunden, aber ein Schub infolge einer SIRIS oder was auch immer, der kann sicher auch eine SMA stark verstrken oder eine CMT...?

Ich hab noch ein paar Test die man mE machen könnte. Aber ich kann mir auch beim besten Willen nicht vorstellen, dass man da noch groß was machen kann, vielleicht wenn man vor 5 Jahren mal die Gene angeschaut hätte. Ev hat auch das Diazepam Nebenwirkungen... Die Hyopkalämische episoische Paralyse lasse ich noch anschauen, aber die ist als vermutlich gutartig eingetuft worden, dennoch durchaus noch "abklärungswürdig" da es ua auch eine Verdachtsdaignose war und genau das Gen mutiert ist und das vermutlich gutartig (in silico) nicht 100% gültig ist. Ich wette aber die Knochen / Haut Sachen, auch Niere usw werden auch wieder nicht angesehen. Das wäre mE wichtig, insb da das auch Schmerzen verursacht und die sind mir schon wichtiger wie ob ich nun gehen kann oder nicht ....

Mein Bruder hat nach wie vor extremen husten, sicher kein Raucherhusten weil ihn auch andere haben, ev ist das auslößer gewsen von der SIRIS? Ev kann die ja eine CMT massiv beschleunigen?... Oder das Rheuma? TNF Alpha stark erhöht? Ich glaub ja mittlerweile auch, dass der Prof im AKH Wien, auch der im FBI, Recht hat, dass da nicht mehr viel zu machen ist, aber wenn nun schon die Gene daliegen. Kann man sich das ja auch nochmal ansehen.

Meine Mum hat zT ähnliche Symptome wie ich, bei manchen Mutationen die optisch bei mir nicht passen, passen sie bei ihr, hätte sie dei selben Mutationen wie ich, würde das ja bedeutetn, das ich ggf eine langsame Version haben könnte, die durch was auch immer (Infekte, usw) massiv beschleunigt wurde, auchwenn die dSMA4 ja normal schnell tötlich verläuft, so hatte ich ja doch bis vor 5 Jahren noch alles machen können, autofahren, Stundenlang herumgehen. Wenn ich nun also die Trigger kennen würde, und vielleicht ein bisschen die Mitos (da auch ein Mutation, aber hier auch vermutlich gutartig, noch unkalre Signifikanz beurteilt) support, ev erhollt sich der Körper ja etwas.... bei der CMT wurde schon geforscht, da komme ich nur wegen den nderen Ekrankungen in keine Studie, das hätte ich schon versucht, zudem schreiben sie auch direkt im Befund, dass die progression viel zu schnell ist für die CMT.

[DHKW]

Hier steht, dass das gen eine normalea LMd machen kann https://www.researchgate.net/publica...hildhood_Onset Warum steht ddnnn im Omim dSMA4 ? Das SMN Gen ist doch gar nicht mutiert...

[DHKW]

ich hab auch noch einen zweiten Dfekt in einem Gen das für die Autophagie beriligt ist. Diese lässt sich durch Hydroxychloroquin und andere Chloroquinderivate hemmen die Autophagie.

Wie kann ich herausfinden, ob diese vermidnert oder erhöht ist? Diese kommt ua bei ALS vor. Müsste das per Bio fetstellbar sein?

[KlausB]

Elches Gen ist das denn und welcher Teil des Gens ist betroffen? Da musst Du schon konkreter werden.
Es gibt zig Gene, die mit der Autophagie zusammenhängen.
Autophagie ist ein Sammelbegriff für vielfältige Prozesse in der Zelle. Einen Bewertungsmaßstab gibt es dafür nicht, wie sollte man da denn feststellen können ob die Autophagie gesteigert oder vermindert ist? Erstmal müsste man differenzieren welcher autophagische Prozess betroffen ist und welches Substrat oder Produkt an dessen Metabolismus beteiligt ist.

[DHKW]

Elches Gen ist das denn und welcher Teil des Gens ist betroffen? Da musst Du schon konkreter werden.
Es gibt zig Gene, die mit der Autophagie zusammenhängen.
Autophagie ist ein Sammelbegriff für vielfältige Prozesse in der Zelle. Einen Bewertungsmaßstab gibt es dafür nicht, wie sollte man da denn feststellen können ob die Autophagie gesteigert oder vermindert ist? Erstmal müsste man differenzieren welcher autophagische Prozess betroffen ist und welches Substrat oder Produkt an dessen Metabolismus beteiligt ist.

Das wäre bzgl Diagnostik geplant; es geht pimär um SQSTM1 :

Hautfibroblasten -> beeinträchtigte Expression der autophagozytischen Proteine SQSTM1 ( 601530 ) und MAP1LC3B ( 609604 )*
Immunoblotting mit p62-Antikörper und LC3-Antikörper für Hautfibroblast,

Sqstm1- Knockout-Maus-Phänotyp zeigen Abnormale Hämatologie (unvollständige Blutparamater ua erhöhten Verteilungsbreite roter Blutkörperchen und eines erhöhten mittleren Blutplättchenvolumens)

Anmerkung SQSTM1 bei Morbus Paget (Knochenerkrankung)

https://www.medscape.com/viewarticle/713989_7

Ich hab zB auch ausgeprägte Sensibilitätsstörugen entwickelt, bei der Haut ist es klar, da kann man auf eine SFN Testen lassen, aber wie mache ich das bei der Blase? Muss man die Biopsieren um eine Neurophatie der inneren Organe zu bestätigen? Die 30 ttp Diezapem (10mg) dürften kaum so anticholinerg wirken...? Sonst nehm ich nichts was groß die Sensibilität so beeinflussen dürfte...

Ich hab 3 Termine, einmal beim Prof für Mito, dann beim der Dermat ZSE bei und und dann Tübingen. Da will ich das nach möglichkeit abschließen, ich hab einfach wenig Lust noch drauf, aber ich wills halt auch richtig abgeschlossen haben.

[pelztier86]

Wenn man es bzgl. der Blas genau wissen wollte, müsste man eine Urodynamik machen.
Ansonsten eine normale autonome Diagnostik/Funktionsuntersuchung, die primär die kardiovaskuläre Beteiligung abdeckt und die Dysfunktion der Schweißdrüsen, und wenn positiv, werden Miktionsstörungen im Sinne autonomen Beteiligung bei SFN interpretiert.

[DHKW]

Wenn man es bzgl. der Blas genau wissen wollte, müsste man eine Urodynamik machen.
Ansonsten eine normale autonome Diagnostik/Funktionsuntersuchung, die primär die kardiovaskuläre Beteiligung abdeckt und die Dysfunktion der Schweißdrüsen, und wenn positiv, werden Miktionsstörungen im Sinne autonomen Beteiligung bei SFN interpretiert.

Mich interessiert ja nicht ob die Blase funktioniert, das tut sie ja, aber ich hab keinerlei Gefühl... das kann also vom Kopf kommen, vom Medi, von der Wirbelsäule oder eben der Blase. Ich würde gerne wissen woher... ich könnte mir mal 10mg Salagen geben, aber das ist nun nicht gerade gut .... dann wäre aber der anticholinerge Effekt weg. Schwitzen tue ich nix, ka, ev zu wenig Schilddrüßenhormone, ich probiere mal 100mg Euthyrox. Also heute mal 25, morgen gehe ich auf 50... mal sehen. Den Test der Schweisdrüsen brauch ich nicht machen, die Haut ist so oder so knalltrocken... Steigert sich auchkaum bei Salagen... ka warum. Überleg schon Schweiß nachzubauen, ist eh nur Wasser, etwas Salz (ka wie viel), dann bisschen Fette (welche? Talg?), Elektrolythe (Kalium und?... Clacium?). Hätte ich die Mengen, könnte ich mir den Schweis selber mischen... achja Proteine gehören noch rein, nehme an Kollagen und ev Hyladurol...

[pelztier86]

Die Sensibilität kann nachlassen, wenn man dauerhaft erhöhte Volumina braucht um einen ausreichenden Blasendruck zu erhalten und/oder höhere Restharnmengen hat. Die Urodynamik erfasst auch die Sensibilität.

[pelztier86]

Einfach mal SD-Hormone zu nehmen ist jetzt wirklich kompletter Unsinn und gefährlich. Selbst jemand mit SD-UF muss sich über Wochen auf die richtige Dosis einschleichen, und 100Mikrogramm sind schon eine recht hohe Dosis für jemanden mit noch vorhandener, nur dysfunktionaler SD. Du hast nicht einmal eine SD-UF.
Da kann die Einnahme von raschem Gewichtsverlust hin zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen alles Mögliche machen.