Aufgeräumt

[letzte Frage]

Hier die Arbeit des Dos der mir schrieb:

Repetitive DNA-Sequenzen im Genom werden Mikrosatelitten genannt und korrelieren oftmals mit der Ausbildung von schwerwiegenden genetischen Krankheiten. Eine Extension des Sequenzmusters weist bis zu einem gewissen Schwellenwert keine pathogene Veränderung auf. Aber mit dem Überschreiten dieses Schwellenwert manifestieren sich zelltoxische Mechanismen, die mehr als 20 neuromuskuläre Krankheiten verursachen. Zum Beispiel, die Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) oder Amyotrophe Lateralsklerose auf Chromosom 9p21 und Frontotemporale Demenz (c9ALS/FTD), für die keine effektiven Therapiestrategien existieren. In diesem Projekt werden zwei therapeutische Strategien vorgestellt, die darauf beruhen, dass chemische Nukleasen spezifisch die schädlichen RNA-Sequenzwieder holungen degradieren. Diese Nukleasen bestehen aus drei Untereinheiten: (1) einer RNA-bindenden Untereinheit; (2) einem Linker und (3) einem RNA-Spaltenden Untereinheit. Bei der Letzteren wird (-)-Pyrimidoblamic-Säure (die Spaltungseinheit eines komplexen Antibiotikums aus der Gruppe der Glykopeptide, Bleomycin) verwendet, welche als ein effizienter RNA-Schneider bekannt ist. Der erste Forschungsansatz fokussiert sich auf die charakteristischen CUG-Sequenzwiederholungen der DM1 und soll die Untereinheiten von chemischen Nukleasen in vitro durch Amidkopplungsreaktionen verknüpfen. Im Falle von GGGGCC-Sequenz wiederholungen bei c9ALS/FTD ist im Rahmen der zweiten Strategie geplant, die chemische Nukleasen von funktionalisierten RNA-bindenden Untereinheiten mit Hilfe der Klick-Chemie in cellulo zu assamblieren. Hierbei wirkt die toxische RNA Struktur als Katalysator (die Klick-Reaktion wird durch dem Templateffekt beschleunigt) und die kranken Zellen als Reaktionsgefäße. Beide Strategien stellen eine generalisierbare Platform dar, mit großes Potenzial, um in Zukunft ähnliche von Mikrosatelitten verursachte Krankheiten zu addressieren. Dieses Forschungsprojekt wird zudem dazu beitragen, dass: (1) niedermolekulare Verbindungen als Alternative zur Antisense-Technologie etabliert werden; (2) das Grundverständnis neuer Strategien für die zielgerichtete Eliminierung von toxischer RNA in cellulo und in vivo erweitert wird; und (3) dass die neuen, strukturellen Erkenntnisse der niedermolekularen Verbindugen ein Stück weiter die RNA in ein addressierbares biologisches Target verwandeln.

[letzte Frage]

Die meisten Forscher sind deutsch, aber vielleicht 1 / 10 interessiert sich für solche anfragen, da ich hunderte angeschrieben habe haben sich aber einige sehr nette gemeldet.

[pelztier86]

Nur ganz kurz, weil keine Zeit und Energie: die ALS oder besser gesagt Erkrankungen mit einem (ähnlichen) klinischen Bild der ALS, die genetisch bedingt oder zumindest mit bedingt zu sein scheint, beschränken sich nicht auf Chromosom 9. Es gibt mittlerweile einige Gene, die im Verdacht stehen, mehr oder weniger direkt oder indirekt ein solches Krankheitsbild auslösen zu können. Mutationen im ALS2- Gen auf Chromosom 2 führen z.B. zu einer juvenilen, im vergleich recht "indolent" verlaufende, juvenile ALS-Form, können aber genauso gut bei einigen Fällen spastischer Paraplegie gefunden werden.

http://www.labor-limbach.de/Leistungsverzeichnis.leistungsverzeichnis.0.html?&no_cache=1&tx_laboratoryeditor_pi1%5Bs_uid%5D=49691

[pelztier86]

Und wenn dich das interessiert: das ist offenbar das, was die DGM über die Genetik bei ALS zu berichten weiß:

https://www.google.de/webhp?sourceid=chrome-instant&rlz=1C1MSNA_enDE674DE674&ion=1&espv=2&ie=UTF-8#q=Genetik+der+Amyotrophen+Lateralsklerose+-+Deutsche+Gesellschaft+

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Danke. Weißt du vielleicht auch was so eine Diagnostik kostet?

[KlausB]

Um die 500 EUR

[letzte Frage]

Alls? Hast du vielleicht einen Anbieter? Wäre super!

[KlausB]

Sollte im Prinzip jedes gentechnisches Labor können.

[pelztier86]

Nein - ist aber ja eine genetische Untersuchung. Bei begründetem Verdacht müsste das also die Kasse übernehmen, zumindest bestimmte Gene, manchmal aber auch ein Panel.
Das MGZ München scheint recht gut in Bezug auf Diagnostik und Informationen über die Erkrankungen und generell in Bezug auf neuromuskuläre Erkrankungen auf dem neuesten Forschungsstand zu sein, zumindest meinem Empfinden nach:

http://www.mgz-muenchen.de/erkrankungen/diagnose/amyotrophe-lateralsklerose-diagnostische-strategie-und-uebersicht.html

Vielleicht da einfach mal anfragen bzgl. Kosten. Wobei, selbst wenn du eine Mutation in einem entsprechenden Gen hättest, dir das per se auch nicht weiterhelfen würde. Es sei denn, es ließe sich daraus irgendetwas ableiten in Richtung Theorie über einen therapeutischen Ansatz.
Im Übrigen auch hier:
"...Differentialdiagnostisch bedeutsam können insbesondere hereditäre, distale Motoneuron-Erkrankungen (siehe dHMN) sein, die klinisch nicht immer vollständig abgrenzbar sind. Bei alleiniger Beteiligung des 2. Motoneurons können altersabhängig weiterhin eine SMAIV (Gen VAPB, ALS8) oder..."

[pelztier86]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/

"...Differential Diagnosis of ALS

Other hereditary and acquired conditions to be considered when establishing the diagnosis of ALS are discussed below [Traynor et al 2000].
Hereditary disorders include the following:

• Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA, Kennedy disease) is an X-linked disorder, typically occurring in males only, characterized by proximal muscle weakness, muscle atrophy, and fasciculations. Affected males may have gynecomastia, testicular atrophy, and reduced fertility as a result of androgen insensitivity. SBMA can be distinguished clinically from non-familial ALS by the lack of upper motor neuron involvement, slow course, gynecomastia, and sensory involvement. Molecular genetic testing of the androgen receptor gene (AR) is diagnostic.
• Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive disorder characterized by progressive degeneration and loss of anterior horn cells in the spinal cord and in some brain stem nuclei, resulting in proximal-greater-than-distal symmetric muscle weakness and atrophy (LMN involvement only). The onset of weakness ranges from before birth to adulthood. Molecular genetic testing of SMN identifies most individuals with spinal muscular atrophy caused by mutation of SMN.
• ALS8 (also known as SMAIV or Finkel type SMA) could be considered in the context of normal SMN test results in an individual with adult-onset LMN disease with some UMN involvement. ALS8 is caused by mutation of VAPB and inherited in an autosomal dominant manner [Nishimura et al 2004].
• Distal hereditary motor neuronopathy type VIIB, caused by mutation of DCTN1, is an early-adulthood-onset, slowly progressive autosomal dominant lower motor neuron disease with vocal cord involvement and preserved sensation [Puls et al 2003].
• Primary lateral sclerosis (PLS) refers to the presence of slowly progressive, uncomplicated signs of upper motor neuron disease in persons in whom all other known causes of spasticity have been eliminated. Controversy exists as to whether PLS is a separate disorder or a subtype of ALS. Upper motor neuron-predominant ALS has little, often late, involvement of LMNs. Adult-onset PLS is a sporadic disorder, while at least a portion of juvenile-onset PLS is a recessive disorder. It may present as a progressive ascending paralysis first noted in infancy [Strong & Gordon 2005]. Pathogenic variants in at least one gene (ALS2) are associated with both ALS and PLS (see Table 2).
• Hereditary spastic paraplegia (HSP) is characterized by insidiously progressive lower extremity weakness and spasticity. HSP is classified as "uncomplicated" if neurologic impairment is limited to progressive lower extremity spastic weakness, hypertonic urinary bladder, mild diminution of lower extremity vibration sensation, and, occasionally, joint position sensation. "Complicated" HSP is accompanied by other system involvement or other neurologic findings including seizures, dementia, amyotrophy, extrapyramidal disturbance, or peripheral neuropathy. Nonsyndromic or pure HSP does not reduce life span. HSP is genetically heterogeneous and can be inherited in an autosomal dominant, autosomal recessive, or X-linked manner.
• Hexosaminadase A deficiency results in a group of neurodegenerative disorders caused by intralysosomal storage of the specific glycosphingolipid GM2 ganglioside. The juvenile, chronic, and adult-onset variants of hexosaminidase A deficiency are slowly progressive and have variable neurologic findings, including progressive dystonia, spinocerebellar degeneration, motor neuron disease, and, in some individuals with adult-onset disease, a bipolar form of psychosis.
• Adult polyglucosan body disease is a slowly progressive disease of UMN and LMN dysfunction with distal sensory loss, early neurogenic bladder, cerebellar dysfunction, and cognitive impairment with onset after age 40 years [Tonin et al 1992, McDonald et al 1993]. Adult polyglucosan body disease is autosomal recessive and caused by mutation of GBE1, the gene encoding the glycogen branching enzyme.
• BSCL2-related neurologic disorders. The spectrum of BSCL2-related neurologic disorders includes Silver syndrome and variants of Charcot-Marie-Tooth disease type 2, distal hereditary motor neuropathy type V, and spastic paraplegia 17 (SPG 17). Features of these disorders include slow disease progression, upper motor neuron involvement (i.e., gait disturbance with pyramidal signs ranging from mild to severe spasticity with hyperreflexia in the lower limbs and variable extensor plantar responses), lower motor neuron involvement (i.e., amyotrophy of the peroneal muscles and small muscles of the hand), abnormal vibration sense, and pes cavus and other foot deformities. Onset of symptoms ranges from the first to the seventh decade.
• IBMPFD. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and/or frontotemporal dementia (IBMPFD) is characterized by adult-onset proximal and distal muscle weakness, early-onset Paget disease of bone, and premature frontotemporal dementia. IBMPFD is caused by mutation of VCP, the gene encoding transitional endoplasmic reticulum ATPase, which is associated with cellular activities including cell cycle control, membrane fusion, and the ubiquitin-proteosome degradation pathway...."

[pelztier86]

http://www.mgz-muenchen.de/erkrankungen/diagnose/distale-hereditaere-motoneuropathien-dhmn.html

[KlausB]

Was Dein Doc da schreibt ist gut und schön.
Allerdings ist das Grundlagenforschung zur Entwicklung eines Werkzeuges. Wird also in absehbarer Zeit (10-20 Jahre) nicht zur klinischen Anwendung kommen.
Der Genort ist zudem sehr sensibel und steht auch im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf und Krebserkrankungen. Also Nobel-Preis-verdächtig.
Neben dem Problem des Linkers (wenn er zusätzlich auch woanders passt ist Feierabend), an dem auch im Zusammenhang mit CRISPR geforscht wird besteht noch das Problem das man eine bestimmte Menge des Genproduktes erhalten muss und zwar in jeder Zelle. Einfach das Zeug reinschmeißen und jegliche Translation unterbinden klappt also nicht.

Also: Gute und wichtige Forschung, die aber keinem oder nur ganz wenigen hier helfen wird, wenn sie dann zu einem positiven Ergebnis kommt.

Erinnert sei hier nur an das Debakel mit dem Exxon-Skipping.

[letzte Frage]

Das Muskelloch links beim Bizeps ist jetzt schon gewaltig, da ist fast kein Muskel mehr da (2/3 atrophiert), rechts ist der Bizeps noch vergleichsweise normal, in den letzten Tagen ist auch soviel Muskelmasse am Rücken weg gegangen, dass ich jetzt "gut" die Knochen spüre, für mich wars das bzgl Behandlung und die Abklärung interessiert mich jetzt auch nicht mehr.

Ich werde den Thread hier vermutlich nicht mehr weiterführen, vielleicht poste ich noch einmal einen Post im ALS Bereich.

[brevet400]

Hallo letzte Frage,
beste Grüße, Dein Postfach ist voll..wollte Dir was schicken.
Liebe Grüße an Dich und alle anderen
brev

[medien_wien]

Ja, es ist wie es ist und leider kann man nichts machen.
Physio- Psycho Theraphie würde ich aber versuchen...
Auch wegen deiner Verspannungen wegen der muskelasymetrie und des Verlustes deine Vaters.
Und noch mal genau alles therapierbare abklären lassen durch Erdler, Zimprich oder Co.
Alles Gute für deine Zukunft.
Herzlichst Marlies