Aufgeräumt

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P2X7 bei MNE: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1.../jnc.12321/pdf

Scheint auch interessant (noch nicht gelesen) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4026683/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3114873/

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stylissadines A and B sind natürliche P2X7 Antagonisten. #schnellmehrinfossuch

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315930

The distribution of the P2X7 receptor in inflammatory cells suggests that P2X7 antagonists have a significant role to play in the treatment of inflammatory disease. We conducted a natural product high-throughput screening campaign to discover P2X7 receptor antagonists. The Australian marine sponge Stylissa flabellata yielded two new bisimidazo-pyrano-imidazole bromopyrrole ether alkaloids, stylissadines A (IC50 0.7 microM) and B (IC50 1.8 microM), as the specific bioactive constituents. The compounds inhibit BzATP-mediated pore formation in THP-1 cells. Also present in this extract was considerable nonspecific bioactivity in the hemeolysin specificity assay. A new pyrrole-imidazole alkaloid, konbu'acidin B, and the known pyrrole-imidazole alkaloids 4,5-dibromopalau'amine and massadine were also isolated and had nonspecific activity. ROESY and proton coupling constant data indicated that the stereochemistry at C12, C17, and C20 in 4,5-dibromopalau'amine should be revised to 12R, 17S, 20S. By analogy, the relative stereochemistry of palau'amine, 4-bromopalau'amine, styloguanidine, 3-bromostyloguanidine, and 2,3-dibromostyloguanidine should also be revised to 12R, 17S, 20S. Stylissadines A and B are the most potent natural product P2X7 antagonists to be isolated to date and provide a novel class of P2X7 receptor inhibitors. They are also the first examples of tetrameric pyrrole-imidazole alkaloids.

So schnell Stylissa flabellata suchen und futtern. Auf Holz klopf.

Wird scheinbar von Hobby Aquaristen gehalten, sollte es also wo zu kaufen geben, auch wenn ich lieber stylissadines A & B direkt kaufen würde.

oO das Zeug ist wohl etwas toxisch, sollte man also mindestens erstmal stylissadines A and B extrahieren und mal grob auf Toxizität prüfen.

BTW hab ein seriöses Angebot für den GSK Hemmer bekommen:

The price for 10 g of GSK2982772 will be $8900 and 20 g will be $13990.
Our tech chief was just returned from vacations in this week and that’s why we quote you late.
Please let us know if you still have interests in this compound.

Würde ich jetzt 100% wissen dass die Strukturformel stimmt würde ich dort kaufen, aber mal weniger 1-2 Gramm. Das nervt das ich keine CAS Nummer habe!! Hat wer eine Idee? GSK rückt die offizielle Formel nicht raus.

In SOD1G93A astrocyte cultures, pharmacological inhibition of P2X7 receptor or increased extracellular ATP degradation with the enzyme apyrase was sufficient to completely abolish their toxicity towards motor neurons.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20534165

Gibt aber wohl auch Hinweise, dass die P2X7 Agonisten gegen Glutamat Toxizität neuroprotektiv sein können. Ev ist es kurzfristig neuroprotektiv wird aber auch Dauer neurotoxisch, oder ab einem gewissen Level. Bzw wird auch diskutiert, dass es vom Kontext abhängt. So kann es bei Glutamat Induzierter Toxizität neuroprotektiv wirken, dann aber bei einem Schlaganfall neurotoxisch, da es es mit anderen Stoffen interagiert. Das würde sich aber mit einem P2X7 Agonsiten und einem ALS Biomarker schnell zeigen.

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Ein Uni Prof schrieb mir gerade er wisse gar nicht ob schon jemals jemand RIPK1 im Mensch bestimmt hat. Aber wie solln es dann bitte den ELISA für RIPK1 geben? Ganz versteh ich das auch nicht, da titeln Harvard groß die Rolle von RIPK1 bei ALS und dann kommt keiner der Experten Prof Dr Dr auf die Idee mal RIPK1 beim Menschen zu testen? Also ich weiß ja nicht, ganz glauben kann ich es nicht. Aber alle schreibens sie forschen nicht an RIPK1, obwohl sie alles ALS Spezis sein sollen? An P2X7 bei ALS forschen ja noch weniger, manche guten Studien haben 500 Views oder weniger, aber dann die Studien zur Homöopathie haben 5 Übersichtsarbeiten oder mehr ... unverständlich.

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Hier die Studie von P2X7 bei der ALS wurde 2010 publiziert, ist also 6 Jahre her! Und in pubemd finden sich ganz 7 (!) Studien! Ja da haben sie aber intensiv geforscht. Dann geht man mal bitte auf die Seite der Charitie und schaut was für Unsinn stattdessen geforscht wird, das soll mal einer verstehen...

Auch die Rolle von RIPK1 wurde schon 2010 erforscht, aber erst als Harvard dann vor kurzem was dazu schrieb haben es die anderen Wissenschaftler (zumindest in den USA) bemerkt. Wie kann das sein? Die Harvards Jungs haben das auch gefunden und auch in den großen Magazinen (Sience Mag, natur) wurde die Rolle von RIPK1 auch schon öfter bei der Apoptose diskutiert. Gäbe es mehr Wissenschaftler wie die von Harvard oder die paar die jetzt an P2X7 forschen wären wir schon viel weiter, wenn man immer am Calciumkanal oder Glutamat rumforscht wird man nie eine ursächliche Behandlung finden, gut vielleicht schafft man es mal 30-50 oder gar 100 % das Leben zu verlängern, wäre aber schon sehr hochgegriffen, aber solange die Kaskade steht wird man es nicht heilen. Auch bei den interessanten Genen wird gar nicht so viel geforscht, bzw wenn dann wird meist geschaut welche Gene das sind, aber direkt bei den ALS spezifischen Genen wird nicht viel geforscht, also ich fand da nur 3 Studien die was konkretes untersuchten. Dennoch wird halt genetisch ings mehr geforscht wie bei der ALS im speziellen, das darf man nicht vergessen, nur wenn bei der ALS schon so viele Mitteln zur Verfügung stehen, dann könnte man das auch hier konzentriert einsetzen. mMn

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Studie eines P2X7 am Menschen, keine NW beschrieben, deutlich Besserung bei einer entzündlichen Darmerkrankung.

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Weil hier mal jemand meinte die Substanzen in China seien immer Abzocke, scheint wohl nicht so zu sein:

Zweitens: Das mit dem Preis geht schon. Es kommt lediglich darauf an, in welchen Mengen eine Substanz hergestellt wird. Wird eine Substanz (angenommen 10-stufige Synthese) in Europa z.B. nur in Kleinstmengen für forensische Analytiklabors oder für irgend welche Versuche an Zellkulturen hergestellt und angeboten, können 50mg davon durchaus 500 Euro kosten, während die Chinesen einen Kilopreis von 2000-3000 Euro verlangen, wenn diese das Produkt im Technikum in entsprechenden Mengen herstellen.

Nec-1 ist eine recht einfache Struktur, der Syntheseaufwand entsprechend gering. Für sie könnte z.B. das oben beschriebene gelten.

[pelztier86]

@Brevet
ich weiß gerade nicht, in welchem Faden es war, aber nur kurz zu deiner Bemerkung, dass du eine makrozytäre Anämie entwickelt hast.
Wenn tatsächlich b12, Folsäure und B6-Mangel ausgeschlossen ist, dann sollte man in Richtung 1. hämolytische Anämie und 2. Myelodysplasie denken. 1 kann bei manchen Muskelerkrankungen auftreten; 2 kann paraneoplastische Syndrome machen, darunter auch neurologische

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Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disorder, which is characterized by the selective and progressive death of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra. Increasing evidence suggests that inflammation is important in the degeneration of DA neurons. The purinergic receptor subtype P2X7 receptor (P2X7R) is key in the activation and proliferation of microglia. The present study aimed to examine whether inhibiting purinergic P2X7 receptors is neuroprotective in a rat model of PD, specifically via inhibiting p38 mitogen‑activated protein kinase (MAPK). In an intranigral lipopolysaccharide (LPS) rat model of PD, immunohistochemical analysis revealed enhanced expression of P2X7R was observed in microglia. The administration of the P2X7R antagonist, brilliant blue G (BBG), reduced activation of the microglia and the loss of nigral DA neurons. In addition, immunohistochemistry and western blot analysis revealed the phosphorylation level of p38 MAPK increased in the microglia of the LPS‑injected rats, which was inhibited by BBG treatment. The p38 MAPK inhibitor, SB203580, reduced microglial activation and the loss of DA neurons. Thus, these findings suggested that inhibition of P2X7R by BBG attenuated microglial activation and the loss of substantia nigra DA neurons via p38 MAPK in the rat LPS model of PD.

Brilliant Blue G kostet 100€ /25 G, das wäre ok. Leider noch keine Studie am Menschen gefunden...

https://www.scbt.com/scbt/de/product/brilliant-blue-g-6104-58-1

Einige der BB Familie werden schon in der Lebensmittelindustrie eingesetzt, zu BBG gibts da aber keine Info, schade, das wäre mal was greifbares gewesen!

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GSK1482160 ist ebenfalls ein P2X7 Inhibitor und scheint gut verträglich: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22568863

RESULTS:

Drug concentration peaked within 3.5 h of dosing under fasting conditions and declined thereafter with a relatively short half-life of less than 4.5 h. Exposure was proportional to dose with between subject variability of less than 60%. A PK/PD model quantified Il-1β as a function of drug exposure. The model allowed simulation of in vivo pharmacology for various untested dose levels and regimens. Furthermore, the mechanistic model supported the hypothesis that the compound reduces the efficacy of ATP at the P2X7 receptor without affecting its affinity. No major safety or tolerability concerns were identified in this small study (n = 29), except for one case of asymptomatic accelerated idioventricular rhythm at the top dose.
CONCLUSION:

The model-based approach maximized analysis power by integrating all biomarker data and revealed mechanistic insight into the pharmacology of P2X7 modulation by GSK1482160. Simulations by this model ultimately led to the discontinuation of the development of this compound. The therapeutic relevance of the P2X7 receptor remains to be tested in patients. The mechanistic-model-based approach can be applied widely to drug development.

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Na da siehe an, ich habe mich gerade dem Genistein gewidmet da es P2X7 inhibiert und komme dann auf die Wirkung von Genistein auf tyrosine kinase und von dieser auf den Inhibitor Masitinib und von diesem dann auf: http://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4904783

Ein neues Medikament gegen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) scheint den Verlauf der Erkrankung verlangsamen zu können, wie die ersten Ergebnisse einer doppelblinden, randomisiert-kontrollierten Studie der Phase 2/3 nahelegen.

Soviel dazu die ganze Recherche wäre nicht fundiert, scheint dass die Forscher gleich vorgehen, wie wären sie sonst auf Masitinib gekommen?

„Die positiven Ergebnisse dieser Studie bei ALS sind ein echter Meilenstein in der Entwicklung von Masitinib für neurologische Anwendungen“, erklärte Alain Moussy, Chef und Mitbegründer von AB Science in einer Pressemitteilung.

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Genistein ist übrigens günstig als Pulver erhältlich, hier hätte ich also einen verfügbaren P2X7 Hemmstoff, mal sehen wie gut und spezifisch Genistein arbeitet. Hat zwar ggf Östrogentypische NW (plötzlich wachsen mir Brüste, dann glauben die Docs ich hätte SMBA ) aber da kann man dann ja mit Testo gegensteuern, hoch lebe der Hormoncocktail.

[KlausB]

Was Brilliant Blue angeht hattest Du wohl recht. Obwohl es unter den bekannten Inhibitoren eher zu den schwächeren zählt. Bleibt aber noch abzuwarten ob das auch in vivo beim Menschen funktioniert.

GSK1482160 ist ebenfalls ein P2X7 Inhibitor und scheint gut verträglich: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22568863

Ergebnis dieser Studie war, dass das Medikament nicht weiterentwickelt wird wegen unzureichender Pharmakologischer Eigenschaften und Sicherheitsbedenken für höhere Dosen.

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Es gibt bessere P2X7 Inhibitor, deshalb haben sie die Entwicklung eingestellt, allerdings scheint es einfacher zu beziehen, da die Struktur nicht so kompliziert. So ernsthaft waren die NW aber nicht, die ganzen P2X7 Inhibitoren sind leider nicht ganz frei von NW, wie das über den Pfad von tyrosine kinase aussieht weiß ich nicht, ich denke aber direkt P2X7 zu hemmen wäre günstiger. Ich versteh auch nicht warum man in den Studien jetzt den Umweg mit den tyrosine kinase Hemmern macht, statt gleich direkt P2X7 zu hemmen. Hat wohl was mit den Patentrechten zu tun.

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Jedenfalls ergibt sich mit dem Genistein ein mehr oder weniger risikofreier Weg mal igw zu versuchen, ob es denn dann aufgrund der Spezifität wirklich was bringt sei mal dahingestellt, die Studienlage ist dünn. Naturstoff eben ...

[KlausB]

Für die Krebsbehandlung bei Hunden hat die FDA die vorläufige Zulassung für Masitinib im Dezember 2015 zurück gezogen und die Anwendung untersagt und den Hersteller zu Einziehung bereits verkaufter Medis aufgefordert.

http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/NewsEvents/CVMUpdates/ucm477006.htm

Eine merkwürdige Zulassungspolitik.