Neue Publikationen

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Immuntherapie zielt auf Fehlfaltung von Proteinen in neurodegenerativen Erkrankungen

Immunotherapy targeting misfolded proteins in neurodegenerative disease

Veröffentlicht im April 2013
Japanische Wissenschaftler planen den Einsatz spezifischer monoklonaler Antikörper gegen fehlgefaltete Proteine. Diese Moleküle sollen bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen - unter anderem auch bei ALS (SOD1 und TDP43) - sowohl bei der Entstehung als auch der Progression eine Rolle spielen.

http://europepmc.org/abstract/MED/23568995/reload=0;jsessionid=8ZctYh7PcJpC7i9q4zrP.0

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Riluzol - Wirkmechanismus entschlüsselt?

The Neuroprotective Drug Riluzole Acts via Small Conductance Ca2+-Activated K+ Channels to Ameliorate Defects in Spinal Muscular Atrophy Models



Veröffentlicht 07.03.2013 in Journal of Neuroscience
Bislang konnte in Studien nur die Wirksamkeit von Riluzol bei SMA nachgewiesen werden. Der Mechanismus war bislang unbekannt. Mit der vorliegenden Arbeit scheint dies Wissenschaftlern nun gelungen.

http://www.jneurosci.org/content/33/15/6557.short

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VGKC-Komplex-Antikörper

VGKC-Complex Antibodies

Veröffentlicht April 2013, Brain nerve
Japanische Wissenschaftler haben Antikörper des VGKC-Komplex bei Patienten mit erworbener Neuromyotonie in Verbindung mit einer limbischen Enzephalopathie entdeckt. Diese Patienten zeigen eine Kombination aus verschiedenen ZNS-Symptomen, autonomer Dysfunktion und einer Übererregbarkeit des Nervensystemns. Die Autoren vermuten, dass diese Antikörper auch bei Patienten mit ALS oder der Creuzfeld-Jakob-Krankheit vorhanden sein könnten.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23568988

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Endoplasmatisches Retikulum im Fokus für zielgerichtete Therapien bei ALS

Die Rolle des endoplasmatischen Retikulums bei ALS - ermutigende Ergebnisse nach Experimenten im Tiermodell mit vier verschiedenen Substanzen


Unter der Leitung von Dr. Alex Parker hat ein Team der Universität von Montreal im Rahmen seiner Forschungen (u. a. am Zebrafisch) ermutigende Ergebnisse erzielt. Sie entdeckten, dass Störungen im Bereich des endoplasmatischen Retikulums eine Rolle im Untergang von Neuronen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen - namentlich auch der ALS - zukommt. Darüber hinaus testeten sie die Substanzen Methylene blue, Salubrinal, Guanabenz und Phenazine. Mit Ausnahme der letzten Substanz war bereits bekannt, dass diese bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen Erfolge zeigten. In ihrem Experiment testeten die Wissenschaftler alle Substanzen sowohl einzeln als auch in Kombination. Im Ergebnis zeigte sich, dass jede Substanz Lähmungen und Neurodegeneration reduzieren konnte und dies mit jeweils unterschiedlichen Wirkmechanismen.
Noch wichtiger war aber die Feststellung, dass die Wirkung dieser Substanzen in bestimmten Kombinationen gesteigert werden konnte.
In einem nächsten Schritt sind jetzt Versuche an komplexeren Tiermodellen geplant, bevor ein möglicher positiver Effekt am Menschen untersucht werden kann.

Quelle: ALSTDI; Volltext siehe weiter unten.

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A team led by Dr. Alex Parker, a professor of pathology and cellular biology and a researcher at the University of Montreal Hospital Research Centre (CRCHUM), has identified an important therapeutic target for alleviating the symptoms of Lou Gehrig's disease, also known as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and other related neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease.

In a study published in the online version of Neurobiology of Disease, the team both confirmed the importance of this new target as well as a series of compounds that can be used to attenuate the dysregulation of one of the important cellular processes that lead to neuronal dysfunction and ultimately to brain cell death.

Although scientists are unclear about causes of ALS, they have made headway in identifying the cellular process potentially implicated in disease onset and progression. One such process which has attracted researcher interest involves the endoplasmic reticulum (ER), a component of cells that plays an important role in maintaining cell health. In collaboration with Dr. Pierre Drapeau at the University of Montreal and using worm and zebrafish models of ALS, Parker's team not only confirmed that incapacitated ER leads to the motor neuron death typical of ALS, but also identified a series of compounds that alleviate the fatal consequences of defective ER.

“Since Riluzole, the one approved treatment compound for treating ALS, only has a modest effect on slowing disease progression, we set out to test a number of other compounds, and in so doing we discovered that they work by compensating for defective ER” explains Dr Parker. The compounds in question, Methylene blue, Salubrinal, Guanabenz and Phenazine, were each tested individually and in different combinations.

With the exception of Phenazine, these compounds have known benefits for treating neurodegenerative diseases. Parker and his team showed that each of these compounds reduces paralysis and neurodegeneration and that each acts on different parts of the ER pathway to achieve neuroprotection. More importantly, the researchers found that using these compounds in different combinations can enhance their therapeutic effects.

“These results are quite encouraging,” says Dr Parker, “and have given us a much better understanding of ER's role in ALS as well as showing the way for improved treatments”. Parker's team plans to test and confirm these findings with more complex animal models, a necessary step in developing medication that can be of benefit to human beings.

About amyotrophic lateral sclerosis
Amyotrophic lateral sclerosis is an adult onset neurodegenerative disorder characterized by a progressive and selective loss of motor neurons in the motor cortex, the brainstem and the spinal cord, leading to rapidly progressing weakness, muscle atrophy, muscle spasticity and difficulty speaking, swallowing, and breathing. Most ALS patients die from respiratory failure. The disease, for which there is no known cure, affects about 1-3 people in 100,000. The etiology of ALS is composed of both genetic and environmental factors and its origins remain unknown for most cases. Its clinical development is extremely variable.

About the study
“Pharmacological reduction of ER stress protects against TDP-43 neuronal toxicity in vivo” was published on April 5, 2013 in the online version of Neurobiology of Diseases. An abstract of the article can be viewed on Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23567652.

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Hört sich gut an

Stammzellbasiertes screening nach potentiell wirksamen Substanzen bei ALS

18.04.2013 (gepostet auf ALSTDI)
Durch die Nutzung einer stammzellbasierten Screening-Methode können neue Wege und Substanzen deutlich kostengünstiger ermittelt und auf Effektivität geprüft werden.
Forscher des Harvard Stem Cell Institute (HSCI) konnten auf diesem Wege eine Verbindung entdecken, die wesentlich effektiver im Schutz der betroffenen Neurone bei ALS ist, als dies bei zwei anderen Substanzen der Fall war, nachdem diese sich in klinischen Studien und Investitionen von hunderten Millionen Dollar als wirkungslos erwiesen.
Hier der gesamte Artikel.



http://medicalxpress.com/news/2013-0...overy-als.html


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Rolle und therapeutisches Potenzial von Metallothionein bei neurodeg. Erkrankungen

Roles and Therapeutic Potential of Metallothionein in Neurodegenerative Diseases


Vor 3 Tagen online veröffentlicht in Current Pharmaceutical Biotechnology [2013]
Metallothionein (MT) ist ein kleines Molekül und multifunktionales Protein. Es ist seit über einem halben Jahrhundert bekannt. Über die Jahre hat man neue Isoformen entdeckt, unter anderem einen Wachstumshemmer (MT-III/GIF) der im menschlichen Gehirn vorkommt. Bei Alzeimer-Patienten ist dieses Protein deutlich reduziert. Neuere Untersuchungen zeigten, dass ebenfalls und besonders bei ALS-Patienten dieser Wachstumshemmer - dort im Rückenmark - deutlich reduziert war. MT bindet auf einfachem Weg Cadmium und Kupfer. Beide Schwermetalle sind für den menschlichen Körper grundsätzlich (in bestimmten Konzentrationen) toxisch. Molekulare Bio-Technologien eröffnen das Feld für eine mit Zink gesättigte rekombinante Form von MT. Die Wissenschaflter sehen in MT ein hohes Potenzial in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. ALS. Zudem ist bekannt, das MT auch antioxidative Wirkungen hat. Andererseits sind gegenwärtig noch verschiedene Fragen offen, z. B. wie MT funktioniert und Proteine bindet, die im Detail geklärt werden müssen.

http://europepmc.org/abstract/MED/23590138/reload=0;jsessionid=Q9CrE5z9Uj6IMaePqcpI.6

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Antikörper blockiert giftige Ansammlungen in Zellen im SOD1-Modell

Single chain variable fragment antibodies block aggregation and toxicity induced by familial ALS-linked mutant forms of SOD1

Veröffentlicht 20.04.2013 in Neurobiology of Disease
Bis zu 10% der ALS-Fälle sind familliärer Natur von denen wiederum etwa ein Viertel durch eine Mutation in der Kupfer/Zink-Dismutase (SOD1) verursacht werden. Neuere Berichte weisen darauf hin, dass Antikörper in diesen Fällen hilfreich sein könnten. Wissenschaftlern ist es auf der Grundlage dieser Hypothese gelungen, spezielle Antikörper (scFvs) gegen SOD1 zu entwickeln und in vitro zu testen. Im Ergebnis könnten nach Ansicht der Forscher diese Antikörper therapeutisches Potenzial sowohl in der Behandlung der sporadischen als auch der familiären ALS haben.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996113001216

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Bestimmte Omega 3-Fettsäure zeigt negative Effekte im SOD1-Mausmodell

The Omega-3 Fatty Acid Eicosapentaenoic Acid Accelerates Disease Progression in a Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Veröffentlicht in PLOS/One im April 2013
Die mehrfach ungesättigte Fettsäure Eicosapentaensäure (zählt zu den Omega 3 - Fettsäuren), zeigte in einer Studie am SOD1-Mausmodell negative Effekte sowohl auf die Progression als auch auf die Überlebenszeit.

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0061626

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Erfolgreiche Phase I - Studie einer neuen Therapie bei SOD1-verursachter ALS

ALS Trial Suggests Novel Therapy Is Safe

Und nochmal SOD1.

Veröffentlicht am 23.04.2013 in Science Daily.
Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis und Massachussets haben eine neuartige Behandlungsmethode entwickelt, die eine bestimmte Genmutation im SOD1 ausschaltet. In dieser Phase I ging es wie üblich um Sicherheit und Verträglichkeit. Sowohl bei ALS-Patienten als auch gesunden Probanden zeigten sich keine nennenswerten unerwünschten Wirkungen. Die Wissenschaftler glauen, dass diese Technik sich auf auf andere Genmutationen und Krankheiten anwenden lässt. Zudem konnte die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden. In einer folgenden Phase II-Studie soll die Dosis erhöht werden. Möglicherweise lässt sich diese Thearpie eines Tages auch auf andere ALS-Formen übertragen, bei denen SOD1 eine Rolle spielt.

Hier der ganze Artikel.

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130423172722.htm

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Melatonin verzögert Beginn der ALS-Symptome und verlängert das Leben im Mausmodell

Melatonin Delays ALS Symptom Onset and Death in Mice


Veröffentlicht am 25.04.2013 auf science daily
Forscher der Medizinischen Universität Pittsburgh berichten in der Zeitschrift Neurobiology of Disease, dass Injektionen mit Melatonin im ALS Mausmodell zu einer Verzögerung des Krankheitsausbruchs (Symptombeginn) und einer Verlängerung des Lebens führten. Sie fanden heraus, dass in Nervenzellen Rezeptoren für dieses Hormon vorhanden sind. Möglicherweise führen diese Ergebnisse zu neuen therapeutischen Wegen.
Melatonin ist bekannt als Hormon in der Regulation des Schlafes. Die Forschungen haben aber gezeigt, dass Melatonin auch eine stark antioxidative und blockierende Wirkung bestimmter Enzyme hat, die die Apoptose oder den programmierten Zelltod aktivieren.
"Unsere Experimente zeigten erstmals, dass ein Mangel an Melatonin sowie des Melatonin-Rezeptor 1 (MT1) eng verbunden ist mit der Progression von ALS", sagte Dr. Friedlander.
Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in Versuchen schon einige Jahre zuvor bei der Huntington-Krankheit.

Hier der ganze Artikel: http://www.sciencedaily.com/releases...0425091614.htm

Und hier eine Beschreibung von Melatonin: http://de.wikipedia.org/wiki/Melatonin

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Erhöhte Autoantikörper gegen HMGB1 potenzieller Biomarker für ALS

Elevated serum autoantibody against high mobility group box 1 as a potent surrogate biomarker for amyotrophic lateral sclerosis

Veröffentlicht 29.04.2013 in Neurobiology of Dissease
Wissenschaftler haben entdeckt, dass Autoantikörper gegen HMGB1 in Patienten mit ALS erhöht sind; bei Patienten mit Alzheimer oder Parkinson dagegen nicht. Zudem ist der Grad der Erhöhung negativ korreliert mit dem ALSFRS-Score. Die Höhe von Autoantikörper gegen die Hitzeschockproteine HSP60 und HSP70 sind mit denen gesunder Probanden vergleichbar.
Im Ergebnis könnten diese Autoantikörper gegen HMGB1 daher einen Biomarker für ALS darstellen.

Hier der Artikel: http://www.sciencedirect.com/science...69996113001277

Hier eine Erläuterung zu HMGB1: http://de.wikipedia.org/wiki/High-Mo...oup-Protein_B1

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Positiver Effekt von Clenbuterol bei spino-bulbärer Muskelatrophie im Pilotversuch

Pilot trial of clenbuterol in spinal and bulbar muscular atrophy

Veröffentlicht in Neurology, 03.05.2013
Ziel der Pilotstudie war herauszufinden, ob Clenbuterol bei Personen mit bulbärer oder spinaler Muskelatrophie toleriert wird und effektiv ist.
Dazu wurden 20 Personen mit der Diagnose SBMA eingeschlossen, die über 12 Monate Clenbuterol erhielten. Verglichen wurde primär die Entwicklung bei einer Gehstrecke von 6 Minuten vom Beginn bis zum Ende der Studie. Sekundär waren auch die Beurteilung der Muskelstärke im Studienverlauf über den ALSFRS und die Vitalkapazität über FVC eingeschlossen.
16 Teilnehmer beendeten die Studie komplett.
Im Ergebnis wurde eine signifikante und über den Studienzeitraum dauerhafte Verbesserung des Zurücklegens der Gehstrecke von 6 Minuten festgestellt. Zudem verbesserte sich die Vitalkapazität (FVC), während der ALSFRS gleich blieb. Ernsthafte Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Eine signifikante Erhöhung der Serum Kreatinkinase (CK-Wert) wurde beobachtet.
Die Wissenschaftler schlussfolgern, dass diese Class-4-Studie (niedrigster Evidenzgrad) Hinweise auf eine Effektivität im Hinblick auf motorische Funktionen bei SBMA-Patienten erbrachte. http://www.neurology.org/content/ear...8295d766.short

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Antisense Olinukleotide - Behandlung neurodeg. Erkrankungen auf der RNA-Ebene

Antisense Oligonucleotides: Treating Neurodegeneration at the Level of RNA

Veröffentlicht in Neurotherapeutics, Mai 2013
Adäquate Therapien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson, Huntingtons,...Amyotrophe Lateralsklerose fehlen derzeit. Antisense Oligonukleotide (ASO) zur Modifikation krankheitsbezogener Gene bieten ein starkes Feld, diese und andere neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln. Durch bestimmte Modifikationen können ASOs durch zahlreiche Mechanismen Proteinkonzentrationen senken oder erhöhen, vorzugsweise geteilte Strukturen verbinden und micro-RNA hemmen, alles auf der Ebene des RNA-Moleküls.
In ihrem Artikel diskutieren die Autoren vielen der üblich verwendeten ASOs sowie die verschiedenen Wirkmechanismen, die aus diesen spezifischen chemischen Modifikationen resultieren.
In vivo (lebenden Organismus) zeigte sich bei verschiedenen neurodegenerativen Mausmodellen, dass der Einsatz von ASOs spezifische schädliche Transgene bekämpfte und so krankheitsbezogene Phänotypen rettete.
Diese Erkenntnisse an Mausmodellen werden jetzt in zwei neurologischen klinischen Studien am Menschen untersucht und einige weitere sind bereits beantragt.
Obwohl wir uns hier noch in einer frühen Entwicklungsphase befinden, bietet die Übertragung der ASOs auf menschliche Patienten mit neurodenerativen Erkrankungen einen hoffnungsvollen Ansatz.

Hier der Orignialartikel

http://link.springer.com/article/10....311-013-0194-5#

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[ewo]

Co-Ursache für Motoneuronen-Erkrankungen entdeckt

http://science.apa.at/site/medizin_und_biotech/detail.html?key=SCI_20130311_SCI39371351211817912

Zitat: "Wien/Hamburg/Boston (Massachusetts) (APA) - Wissenschafter des Wiener Instituts für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien haben in Zusammenarbeit mit Forschern in den USA, Deutschland, Japan und Israel einen völlig neuen Mechanismus entdeckt, der zum Absterben von jenen Nervenzellen führt, die für die Reizleitung und Stimulierung der Muskulatur verantwortlich sind. Der Untergang dieser sogenannten Motoneuronen ist auch die Ursache jener fortschreitenden Krankheit, an welcher der britische Astrophysiker Stephen Hawking leidet: die amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

in Wien arbeitete ein Wissenschafterteam rund um Institutsleiter Josef Penninger und Javier Martinez an dem Projekt. Die Studie wurde kürzlich von der Wissenschaftszeitschrift "Nature" online publiziert. Es gelang dabei, die Auswirkung einer Mutation im sogenannten CLP1-Gen bei Mäusen zu klären....."

wer sich mit dem originalartikel in nature online vom 28.3.2013 vergnügen will, bitte schön ..

http://www.nature.com/nature/journal/v495/n7442/full/nature11923.html

gruß
edith

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Protein TDP 43 - vier Stufen der Pathophysiologie bei ALS entdeckt

Four Stages of pTDP-43 Pathology Identified in ALS

Veröffentlicht 22.05.2013 in Neurology Today
Ein Team von Wissenschaftlern der Universität von Pennsylvania entdeckte ausgeprägte und verbreitete Formen des DNA-bindenden Proteins TDP-43, von dem man weiß, dass es bei ALS-Patienten über den axonalen Transport vorhanden ist. Zudem entdeckten sie vier Stufen dieses Proteins. Die Entdeckung der spezifischen Muster könnte helfen, die Neuropathologie dieses speziellen Proteins besser zu beschreiben und nachfolgend Zusammenhänge aufzuklären.
In einer ALS-Studie an Ratten im letzten Jahr zeigten die Tiere eine Verbesserung motorischer Fähigkeiten, nachdem dieses Protein TDP-43 abgeschaltet wurde.

Hier der ganze Artikel:

http://journals.lww.com/neurotodayonline/blog/breakingnews/pages/post.aspx?PostID=206

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