Neue Publikationen

[Pusteblume7]

Fasudil verlangsamt Progression, reduziert Motoneuronverlust und verlängert Überleben

...im SOD-Mausmodell.

Fasudil, a rho kinase inhibitor, limits motor neuron loss in experimental amyotrophic lateral sclerosis models

Veröffentlicht im BJP, Juni 2013.
Aus früheren Experimenten wurde bereits berichtet, dasss der RHO-Kinase-Inhibitor Fasudil positive Effekte im Alzheimer- und SMA-Mausmodell zeigte. Ob dies auch im ALS-Mausmodell der Fall ist, dieser Frage gingen jetzt japanische Forscher nach.
In ihrem Experiment zeigte sich, dass auch im SOD-Mausmodell der Einsatz des Inibitors positive Effekte auf das Überleben, den Motoneuronverlust und die Krankheitsprogression zeigte.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.12277/abstract

Wissenschaftler der Universität Göttingen erforschen die Wirkung von Fasudil bei Morbus Parkinson und wollen herausfinden, ob sich das Nervensterben bei dieser Krankheit dadurch aufhalten lässt.

http://www.med.uni-goettingen.de/de/content/presseinformationen/presseinformationen_18075.asp

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Trehalose verzögert Progression der ALS im SOD1-Mausmodell

Trehalose delays the progression of amyotrophic lateral sclerosis by enhancing autophagy in motoneurons.

Veröffentlicht in pubmed, 06. Juni 2013
Eine Störung der Autophagie in Motoneuronen (Proteinfehlfaltung) wird schon seit langem als ein möglicher Krankheitsmechanismus bei ALS vermutet. In einem Versuch an ALS SOD1-Mäusen machten Wissenschaftler aus Chile eine ermutigende Entdeckung. Durch das Hinzufügen von Trehalose in das Wasser der erkrankten Mäuse stellten sie fest, dass sowohl die Krankheitsprogression als auch das Überleben signifikant verbessert wurden. Die Forscher vermuten, dass Trehalose die Akkumulation des SOD1-Enzyms verringert und dadurch das Überleben von Motoneuronen verbessert. Zudem war dieser schützende Effekt verbunden mit höheren Autophagie Levels in Motoneuronen.
Die Wissenschaftler sehen in dem Ergebnis das Potenzial von Trehalose zur Behandlung von ALS.

Hier der Artikel:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23851366

und hier noch etwas ausführlicher:

http://alsn.mda.org/news/sugar-molecule-delays-disease-progression-als-mice

Zu Trehalose:

http://www.wissenschaft-online.de/abo/lexikon/bio/67378

Im US-Forum ALSTDI gibt es einige Patienten, die Trehalose im Selbstversuch ausprobieren. Da Trehalose die Blut-Hirn-Schranke ohne Weiteres passieren kann, liegt zumindest eine wichtige Voraussetzung, dass der "Stoff" an der richtigen Stelle landet, vor.
Meine persönliche Meinung: da die Krankheitsursachen bei ALS heterogen sind und sich daher von Patient zu Patient unterscheiden, kann Trehalose im besten Fall nur bei einigen Patienten (wenn überhaupt) wirken. Aber jeder einzelne wäre ein Erfolg! Wenn ich es richtig verstanden habe, sollte zumindest das Enzym SOD1 im Krankheitsgeschehen involviert sein. Bei der familiären Form der ALS ist dies häufig der Fall.

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Forscher identifizieren ALS Krankheitsmechanismus

Scientists Identify Amyotrophic Lateral Sclerosis Disease Mechanism

Aktueller Artikel von gestern auf sciencedaily.
Ich habe leider keine Zeit, eine Kurzübersetzung vorzunehmen. Im Kern sehen die Forscher eine Fehlsteuerung der intrazelllulären Proteinsynthese (Proteinfehlfaltung, Proteinopathien) als Ursache für ALS und viele andere ähnliche Krankheiten. Diese Hypothese ist überhaupt nicht neu.
Allerdings haben die Wissenschaftler hier einen neuen Ansatz gefunden, der das Feld für neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen könnte.

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130828131038.htm

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[guanako]

Wichtige neue Arbeit aus Ulm:

http://www.stop-als.de/index.php?option=com_content&view=article&id=203:-klumpen-kommen-durch-das-kabel&catid=1:aktuelle-nachrichten&Itemid=50

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Ketogene Diät

Der Wirkmechanismus der ketogenen Diät (KD) ist nach wie vor unklar. Klassische KD und modifizierte Atkins-Diät sind die Therapie der Wahl bei Glucosetransporter-1(GLUT1)-Defekt und Pyruvatdehydrogenasemangel. Sie sind ebenso eine lohnenswerte alternative Behandlungsoption bei allen therapieresistenten Epilepsien, v. a. bei Säuglingen [Blitz-Nick-Salaam(BNS)-Epilepsie], aber auch im Klein- und Schulkindalter sowie bei Jugendlichen. Für Erwachsene ist die Datenlage weniger günstig. Die Diät scheitert teilweise an mangelnder Compliance. Die Responderrate der KD ist syndromabhängig. Beste Ergebnisse zeigen sich in der Behandlung der Epilepsie bei tuberöser Sklerose (TSC), gefolgt vom Dravet- und Doose-Syndrom und bei allen Epilepsien struktureller sowie unklarer Ätiologie. Bei BNS-Epilepsien ist ein früher Einsatz günstig auch als Ersttherapie. In Europa werden hiermit erste Erfahrungen gesammelt. Das Einsatzgebiet der KD weitet sich immer mehr aus. Für Autismus, Tumoren, Schädel-Hirn-Traumata, in der Schmerztherapie, bei M. Alzheimer, der amyotrophen Lateralsklerose und Diabetes mellitus werden ebenfalls Therapieerfolge berichtet.

Quelle: A. Wiemer-Kruel, veröffentlicht in Zeitschrift für Epileptologie, Vol. 26, Issue 3, Seiten 160-166 im August 2013

Kommentar von mir:
In Forschung, Wissenschaft und Literatur ist mittlerweile recht unbestritten, dass eine Störung der Mitochondrienfunktion einen zentralen Krankheitsmechanismus bei sehr vielen chronischen Erkrankungen und auch bei der ALS darstellt. Das Feld dieser Störungen ist gigantisch komplex, zwei davon sind in diesem Artikel genannt. In einigen Fällen kann durch Umstellung der Ernährung der Körper gezwungen werden, seine Energie nicht mehr aus Glucose sondern aus Fetten zu beziehen. Das macht vor allem in den o. a. Fällen Sinn. Es gibt Hinweise darauf, dass bei einigen ALS-Patienten auch eine Glucoseverwertungsstörung vorliegt. Ob diese den Mitochondrien zuzuordnen oder eine Folge ist bzw. andere Ursachen hat, wäre zu klären. Mitochondrienmedizin ist zurzeit in der Schulmedizin kein eigenständiges Fachgebiet. Am ehesten ist man bei Ärzten an der richtigen Adresse, die sich mit Stoffwechselstörungen befassen (z. B. Endokrinologen). In der orthomolekularen oder alternativen Medizin ist man wesentlich weiter. Hier haben aber wie üblich weder Pharmaindustrie noch der überwiegende Teil der Schulmedizin ein Interesse, bzw. schicken diese Bereich in das Land der Fantasien.

Eine Fehlfunktion der Mitochondrien lässt sich zum Teil laborchemisch feststellen. Beispielsweise kann ein hoher Lactatwert im Muskel (in Ruhe bzw. minimaler Belastung) auf solch ein Geschehen hinweisen, bei den wenigsten ALS-Patienten wird dieser Test gemacht und wenn überhaupt im Rahmen der stationären Abklärung. In diesem Zusammenhang sollte auch Pyruvat und Ammoniak mit dem Lactat-Ischämie-Test bewertet werden.
Nitrosativer und oxidativer Stress ist ebenfalls messbar. Auch hier wird schon lange ein Zusammenhang mit ALS vermutet. Beide, insbesondere aber nitrosativer Stress, stehen mit einer Störung der Mitochondrien in Verbindung bzw. die Mitochondrien können geschädigt werden.
Ich rate aber jedem, der eine Keto-Diät probieren will, vorher mit seinem Arzt zu sprechen. Aus mehreren Gründen ist diese Diät nicht ungefährlich.
Für Interessierte:

Mitochondrien: http://de.wikipedia.org/wiki/Mitochondrium
Mitochondriopathien: http://de.wikipedia.org/wiki/Mitochondriopathie
Ketogene Diät: http://de.wikipedia.org/wiki/Ketogene_Di%C3%A4t

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Effekt von Bienengift auf Ubiquitin-Proteinfehlfaltung in Motoneuronen

Bee venom effects on ubiquitin proteasome system in hSOD1G85R-expressing NSC34 motor neuron cells.

Veröffentlicht BMC Complement Altern Med. 18.07.2013

Bei der familiären ALS ist als wesentliche Ursache die Anhäufung fehlgefalteter Proteine durch eine Punktmutation in der Kupfer/Zink-dismutase (SOD1) bekannt die dazu führt, dass das Ubiquitin-Protease-System gestört ist. Bienengift wird schon lange bei entzündlichen Erkrankungen angewandt und zeigte jetzt, dass es auch neuroentzündliche Vorgänge, wie sie bei ALS vorkommen, beeinflussen kann.
In ihrem Laborexperiment zeigten chinesische Wissenschaftler interessanterweise, dass Bienengift die Proteasome-Aktivität wieder herstellte und die Akumulation fehlgefalteter Proteine in Motoneuronen reduzieren konnte. Dennoch aktivierte Bienengift nicht den natürlichen Zelltod in den Motoneuronen.

Hier der Originalartikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23866691

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Genetik der amyotrophen Lateralsklerose

Hübers, Weißhaupt, Ludolph in Der Nervenarzt
October 2013, Volume 84, Issue 10, pp 1213-1219
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine rasch progrediente Degeneration sowohl des ersten als auch des zweiten motorischen Neurons. Klinische Charakteristika sind fortschreitende, sich kontinuierlich über den Körper ausbreitende Paresen und Atrophien der Extremitätenmuskulatur. Die Genetik der ALS ist in den letzten 5 Jahren komplexer geworden. Neben den häufigen SOD1-Mutationen kamen die seltener auftretenden Mutationen in den Genen für TDP-43 und FUS hinzu, sowie vor Kurzem das C9ORF72-Gen, das in Deutschland mittlerweile noch vor dem SOD1-Gen (24 vs. 13 % in unserem Krankengut) die häufigste Mutation bei der ALS ist. Daneben gibt es noch weniger häufige genetische Veränderungen, die eher von pathogenetischem Interesse sind. Interessant ist auch, dass in den letzten Jahren die phänotypische Vielfalt zugenommen hat.

Quelle: http://link.springer.com/article/10....115-013-3898-1

Kommentar
Nix wirklich Neues. Auch die Aussage über die Zunahme der phänotypischen Vielfalt darf vor dem Hintergrund, dass insbesondere in den letzten 5 Jahren - überwiegend außerhalb Deutschlands - die Beteiligung vieler "neu" entdeckter Genmutationen bei ALS eine Rolle zu spielen scheinen, kritisch gesehen werden. Einfacher formuliert: einige Phanotypen können heute präziser zugeordnet werden, als dies noch vor 10 Jahren der Fall war.

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Die Rolle von SOD1 und oxidativem Stress bei ALS

Ein aktueller Artikel zur seit über 20 Jahren bekannten Rolle der SOD1-Mutation in Verbindung mit oxidativem Stress bei ALS.

http://cdn.intechopen.com/pdfs/45316/InTech-Superoxide_dismutase_and_oxidative_stress_in_amyotrophic_lateral_sclerosis.pdf

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Forscher entdecken Behandlungsmöglichkeit der toxischen Effekte von ALS-Mutationen

Researchers Discover, Treat Toxic Effects of ALS Mutation in Neurons Using Patients' Skin Cells

16.10.2013 auf sciencedaily
Forscher haben entdeckt, wie die für ALS und frontotemporale Demenz (FTD) häufigste genetische Mutation die Neuronen zerstört und konnten erfolgreich eine Therapiestrategie entwickeln, um diesen Prozess zu stoppen. Gelungen ist dies anhand von Hautzellen von ALS-Patienten. Diese Ergebnisse beinhalten wichtige Implikationen zur Behandlung dieser bislang unheilbaren Krankheiten.
Die häufigste Mutation bei ALS und FTD ist eine abnormal erweitere Wiederholung in der Sequenz innerhalb des Genes C9ORF72, dessen Funktion nicht bekannt ist. Diese Mutation tragen mindesten 8% der sporadischen ALS und FTD-Fälle sowie über 40% der Fälle familiärer/vererbter Art.
"Wir konnten in Experimenten herausfinden, wie diese Sequenzerweiterung in C9ORF72 den Zelltod und die Progression der Krankheit verursachen", sagte Dr. Rita Sattler von der John Hopkins Universität. "Wir nutzten Hautzellen von ALS-Patienten und wandelten diese über eine induzierte pluripotente Stammzellproduktion in Neuronen um", erklärte sie.
Die Forscher fanden heraus, dass solche Neuronen eindeutige Abnormalitäten aufwiesen inklusive der fehlregulierten Genexpression, einer Anhäufung von Proteinen, die an der RNA dieser Expansion andocken sollen sowie einen Hinweis einer Schädigung durch exzessive Stimulation. All diese Effekte konnten rückgängig gemacht werden, indem die für die abnormale Genexpansion verantwortliche RNA geblockt wurde. Diese Entdekcung zeigt, wie die erweiterte Wiederholungssequenz im C9ORF72 Gen ALS verursachen kann und demonstrierte das therapeutische Potenzial einer direkten Beeinflussung der toxischen RNA.
"Es gibt einen großen Bedarf für Therapien beider Krankheiten, ALS und FTD. Wir sind ermutigt, durch diese neuen Nutzung von Stammzellen schnell neue Behandlungsmöglichkeiten zu finden", sagte Dr. Jeffrey Rothstein, Direktor des Brain Science Institute und des Robert Packard Center für ALS-Forschung an der John Hopkins Universität.
Die Ergebnisse zeigen, dass RNA-Toxizität eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von ALS und FTD zukommt. "Künftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, die Suche nach möglichen Therapien auf der Basis dieser Studie zu optimieren sowie Biomarker zu entwickeln, die für eine Beurteilung potenziell erfolgreicher Medikamente genutzt werden können", sagte Dr. Rothstein.

Hier der Artikel im Original:
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131016123022.htm

Und hier in gleicher Sache etwas ausführlicher.

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131016122000.htm

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Zwerchfellschrittmacher hilft ALS-Patienten

Diaphragm Pacing System Benefits Patients with ALS


Heute auf ALSTDI gepostet.
AANEM Newswise, 17.10.2013
In einer auf dem jährlichen Treffen der amerikanischen Vereinigung für neuromuskuläre und elektrodiagnostische Medizin (AANEM) vorgestellten Studie zeigten Wissenschaftler die Ergebnisse von 28 mit einem Zwerchfellschrittmacher ausgestatteten ALS-Patienten. Die Patienten wurden bis zu 14 Monate nach der Implantation evaluiert. Alle Patienten nutzten auch eine BIPAP-Atemunterstützung nach der Implantation. Über 50% konnten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach der Implantation den Bedarf an Atemunterstützung reduzieren und der Abbau der Atemmuskulatur verlangsamte sich. Insgesamt zeigte sich, dass die Patienten eine bessere Lebensqualität, besseren Schlaf, mehr Leistungsfähgikeit tagsüber, verbessertes Atmen und weniger Müdigkeit/Ermattung hatten.

Hier der ganze Artikel

http://www.newswise.com/articles/diaphragm-pacing-system-benefits-patients-with-als

Auf ALSTDI habe es noch zwei weitere interessante Hinweise:
1. die Zeit bis zur Erforderlichkeit einer Beatmung über ein Tracheostoma verlängerte sich um 2 Jahre
2. die US-Gesundheitsbehörde hat den Schrittmacher für die Behandlung von ALS-Patienten zugelassen

Pusteblume7

[Jetaime]

Hallöchen Pusteblume7
kann man sich den Zwerchfellschrittmacher auch bei uns einsetzten lassen und wenn ja wann ist der richtige Zeitpunkt?

Vielen Dank
Jetaime

[convex]

Hallo,
bin zwar nicht Pusteblume, aber hier kurz der Link zu einer Seite der ALS-Ambulanz der Charité, auf der interessante Infos zum Zwerchfellschrittmacher zusammengefasst sind:

http://www.als-charite.de/VM/DieALS/Behandlung/Zwerchfellschrittmacher/tabid/1089/Default.aspx

[Pusteblume7]

Neben der Charité ist mir bekannt, dass vor allem in Frankreich (ich meine in Paris) eine größere Studie mit den DPS an ALS-Patienten läuft oder lief.

LG
Pusteblume7

[Pusteblume7]

Fortschritte in der Gentherapie zur Behandlung der ALS

Rescue of amyotrophic lateral sclerosis phenotype in a mouse model by intravenous AAV9-ADAR2 delivery to motor neurons

Veröffentlicht 24.09.2013, EMBO Molecular Medicine
ALS ist die häufigste Motoneuronerkrankung im Erwachsenenalter und das Fehlen effektiver Therapien führt unausweichlich innerhalb von wenigen Jahren zu Tod. Durch Herunterregulation des ADAR2-Enzyms fehlt die GluA2 RNA (bzw. diese ist falsch codiert) und dies führt in der Mehrheit der ALS-Fälle zu einem Motoneuronverlust über einen kalziumdurchlässigen AMPA-Rezeptormechanismus. In unserer Studie untersuchten wir die Möglichkeit einer Gentherapie durch Hochregulation des ADAR2-Enzyms in Motoneuronen durch die Verwendung eines Adenoviruses (als Vector) vom Serotyp 9 (AAV9), das es uns möglich machte, über eine periphere Verabreichung weite Teile des zentralen Nervensystems zu erreichen. Eine einzelne intravenöse Injektion dieses AAV9-ADAR2 in ALS-Mäusen (vom Typ sporadische ALS), führte zu einem effektiven Schutz der fortschreitenden motorischen Fehlfunktionen. Wir stellten fest, dass das AAV9-ADAR2 die Motoneuronen vor ihrem Untergang bewahrte, indem sich die Expression des Eiweißes TDP-43 normalisierte. Das durch dieses als Vector genutzte Adenovirus eröffnet damit die Möglichkeit einer Gentherapie der ALS.

Hier der gesamte Artikel.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201302935/full

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Nutzung eines Wachstumsfaktors aus der VEGF-Gruppe als Therapieoption bei ALS

Gene and protein therapies utilizing VEGF for ALS

29.10.2013 in Pharmacology and Therapeutics
Da nach wie vor nur Riluzol als einziges Therapeutikum zur Behandlung der ALS zugelassen ist, fokussiert die Literatur zunehmend auf andere potenzielle Behandlungsmöglichkeiten. In diesem Zusammenhang wird auch auf Wachstumsfaktoren der VEGF-Gruppe geschaut, die primär in der Angiogenese eine Rolle spielen aber von denen man mittlerweile weiß, dass sie auch neurotrophe Effekte haben. Eine Reduzierte Expression des VEGF-A führte im Mausmodell beispielsweise zu einer mit ALS vergleichbaren Neurodegeneration, während umgekehrt eine Behandlung sowohl mit einer VEGF-Gentherapie als auch mit dem VEGF-A-Protein positive therapeutische Ergebnisse zeigten. Diese Ergebnisse der Grundlagenforschung belegen das Potenzial einer VEGF-Therapie die in die Klinik zur Behandlung der ALS überführt werden sollten. Diese Übersichtsarbeit zeigt die VEGF-Gruppe, ihre Rezeptoren und neurotrophischen Effekte sowie die VEGF-Therapie im ALS-Tiermodell und zeigt in Richtung klinischer Studien.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725813002143

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