Mitochondrial DNA depletion syndrome 8B - Therapieoption

[DHKW]

Da hier ja schon einiges an Mito Diskussion gelaufen ist, und ich gerade selbst (zumindest aktuell) nicht recherchieren kann, mache ich dazu mal einen Thread auf. Fall da wer einen solide Antwort hat oder Literatur würde mir das helfen. Da nämlich bzgl der Mutation im RRM2B Mutatio (Assoziiert ua mit Mitochondrial DNA depletion syndrome 8B) gesprochen wurde. Pelztiert hatte da von einem MNGIE Like Syndrom gesprochen, der Prof allerdings von einem MNGIE. Jetzt ist natürlich die Frage ob der das like vergessen hat bzw was mich vorallem am meisten interessiert (auch überhaupt der Entscheidungsgrund sein wird ob ich die Fibroblasten machen werde) ist, ob die Knochenmarkstranplantation hier wirken kann. Soweit mir der Prof sagte, kann man nämlich manche Mitos mit dieser behandeln, das habe ich bisher nicht wirklich recherchiert bei welchen da geht, aber grundsätzlich habe ich schonmal irgendwo davon gelesen.

Hier ist der OMIM EIntrag: https://www.omim.org/entry/604712

Du hast eine heterozygote RRM2B Mutation, die meiner Erinnerung nach eher als benigne eingestuft wurde. Selbst wenn man davon ausgeht, dass sie pathogen ist, ist eine RRM2B Mutation neben anderen Mitoformen nur mit dem MNGIE-like Syndrom assoziiert. Das klassische MNGIE wird ausschließlich durch TYMP-Mutationen ausgelöst, und es liegt immer eine ausgeprägte Leukenzephalopathie vor, die du nicht hast. Alleine diese Informationen findet man bei einer 5-10 minütigen Recherche über das Thema.
Das Panel, das du hattest, beinhaltete sicherlich nicht alle bereits bekannten Mutationen, die eine Mito auslösen können.
Das TYMP assoziierte, klassische MNGIE ist das einzige, was prinzipiell behandelbar ist, sofern nicht weit fortgeschritten, weil das mangelnde Enzym prinzipiell ersetzbar ist.
MNGIE-like Syndrome sind dagegen nicht behandelbar, und damit sind auch RRM2B gelinkte MNGIE-like Syndrome nicht behandelbar.


Also sorry, aber das ist doch Unsinn. Eine Hyperviskosität würde das Gegenteil, also dickflüssigeres Blut verursachen.
Eine Hämolyse führt auch nicht zur Hyperviskosität, sondern zu einer Verstärkung der plasmatischen und primären Gerinnung und zu einer Endothelzelldysfunktion, mit daraus resultierenden Mikrozirkulationsstörungen.

Hier steht im OMIM:

https://www.omim.org/entry/604712

8q22.3	Mitochondrial DNA depletion syndrome 8A (encephalomyopathic type with renal tubulopathy)	612075	AR	3
Mitochondrial DNA depletion syndrome 8B (MNGIE type)

Therapieoptionen gibts ja bei MNGIE mehr wie nur die Enyzme:

https://www.dgn.org/leitlinien/2385-...e-erkrankungen

Kausal (bisher nur Einzelfälle): Reduzierung der Konzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin in Blut und Geweben: Hämodialyse (Yavuz et al. 2007) – nur temporärer Effekt Transfusion von Thrombozyten (Lara et al. 2006) – nur temporärer Effekt Transplantation allogener hämatopoietischer Stammzellen (Hirano et al. 2006, Halter et al. 2011). Die gebildeten Leukozyten enthalten ausreichende Mengen an Thymidinphosphorylase, um die Thymidin- und Desoxyuridin-Spiegel zu senken. Eine klinische Studie ist zum Zeitpunkt der Drucklegung vorgesehen.

Also es könnte bei der klassischen MNGIE eine Hämodialyse helfen, eine Transfusion und die hämatopoietischer Stammzellen. Welche Therapieotion fällt bei meiner Mutation weg, sollten die Fibroblasten pos sein bei der RRM2B Mutation und eine Mito bestätigen? Ist nicht auch bei der RRM2B wenn es das MNGIE "like" (? Ist das nun ein like Syndrom? Da ja OMIM Typ schreibt...) auch das Thymidin- und Desoxyuridin zu hoch? Dann wäre doch die Behandlung gleich bzgl der Senkung des erhöhten Thymidin- und Desoxyuridin Spiegels? Und hat wer Infos bzgl Knochenmarksbio?

[pelztier86]

Ich sagte doch: die RRM2B Mutation kann zu einem MNGIE-like Syndrom führen.
Das hat mit dem Mangel an Thymidinphosphorylase, der die Ursache des klassischen MNGIE ist, nichts zu tun.

Sowohl das kassische, TYMP assoziierte MNGIE wie auch die MNGIE-like Syndrome sind i.d.R. Depletionssyndrome (der primäre Pathomechanismus liegt also in einer Verminderung der mtDNA Kopienzahl infolge einer Kern-DNA-Mutation).
Da das klassische MNGIE und dessen Pathogenese noch nicht allzu lange bekannt ist, hat man zuvor schon Krankheitsbilder beschrieben, die sich dann später teils als das klassische MNGIE, teils als die MNGIE-like-Syndrome herausstellten.
Viele dieser Krankheitsbilder wurden dann unspezifisch mitochondrial depletion syndrom genannt, nummeriert, und dann nach dem Phänotypus benannt.
Der von dir zitierte Eintrag handelt eindeutig von dem like-Syndrom, das mit RRM2B Mutationen assoziert sein kann.
Das TYMP Gen befindet sich nämlich auf Chromosom 22 und nicht 8.

Bei mir wurde auch mal das RRM2B Gen sequenziert, genauso wie das POLG-Gen, weil für beide Gene Mutationen bekannt sind, die MNGIE-like Syndrome auslösen können.
Für diese Mitochondriopathien gibt es keine ursächliche Therapie, weil sie nicht auf einen (bekannten) Enzymmangel beruhen.

Also es könnte bei der klassischen MNGIE eine Hämodialyse helfen, eine Transfusion und die hämatopoietischer Stammzellen.

Hämodialyse und Transfusionen haben sich bisher nur als kurzfristig lindernd erwiesen. Stammzelltransplantation war längerfristiger erfolgreich, sofern die Patienten überlebten, und die meisten Patienten taten das bisher nicht aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung. Mittlerweile wird in einigen Zentren auch alternativ eine Lebertransplantation durchgeführt, da weniger belastend, und die Leber große Mengen an TP enthält, die ausreichend sind, da man nicht die volle Menge TP, die ein Gesunder hat, braucht, um eine ausreichende Funktion zu gewährleisten.
Spielt aber für dich ohnehin alles keine Rolle.
Du hast, wenn überhaupt (und selbst das ist ja fraglich, da es sich auch nur um eine benigne Variante handelt kann), eine Mutation im RRM2B-Gen. Wie eine RRM2b Mutation genau zu einem Depletionssyndrom führt, weiß man noch nicht.
Thymidin und Desoxyuridin sind die Metabolite, die beim klassischen MNGIE aufgrund des TP-Mangels akkumulieren. Daher auch die Idee mit der Dialyse oder der Stammzelltransplantation. In dem einen Fall versucht man die Metabolite abzufangen, im anderen Fall versucht man das Enzym zu ersetzen, so dass es wieder die Metabolite spalten kann.
Ich habe dir das aber alles schon einmal geschrieben.

[pelztier86]

https://www.mgz-muenchen.de/erkranku...hie-mngie.html

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mi...ase#statistics

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19667227

https://ijponline.biomedcentral.com/articles/10.1186/1824-7288-40-34

[DHKW]

Das heißt auch die Transplantation klappt ausschließlich bei der TYMP Mutation? Wenn man bei der RRM2B nicht genau wie die Phatomechanismen sind, dann ist es ja hypothetisch, dass die Transplantation nicht klappt, oder wurde das auch mal versucht?

[pelztier86]

Ja, nur mit dem klassischen MNGIE infolge der TYMP-Mutation.
Eine Transplantation funktioniert v.a. dann, wenn die neuen Stammzellen ein zuvor fehlendes Enzym produzieren.