Hier wie versprochen mal ein paar Informationen zu dem Thema, die ich herausgefunden habe.
Das klassische lichtmikroskopische Zeichen einer mitochondrialen Myopathie wären natürlich ragged red fiber (RRF), die eine Proliferation bzw. Ansammlung von häufig abnormen Mitochondrien darstellen. Diese werden in der Trichrom-Färbung gesehen. Wenn die Ablagerungen noch nicht so umfassend sind, dass sie eine RRF darstellen, dann heißt es oft nur "in der Trichrom-Färbung subsarkolemmale Ablagerungen".
RRF finden sich weit häufiger bei erwachsenen Patienten (insb. bei Patienten mit syndromatischer Präsentation) als bei Kindern; zum einen braucht es wohl eine gewisse Zeit, bis sich aus den elektronenmikroskopischem Veränderungen lichtmikroskopische Veränderungen entwickeln; zum anderen liegt das jedoch schlicht an der weit höheren Anzahl an nukleär codierten Atemkettendefekten bzw. Mitochondriopathien im Kindesalter.
Viele der klassischen Syndrome im Erwachsenenalter sind dagegen in der Mehrheit der Fälle direktes Resultat einer Mutation der mitochondrialen DNA. Dazu zählen u.a. MELAS, CPEO, KSS.
Eine weitere klassische Untersuchung bei Mito ist die COX- und SDH-Enzymhistochemie.
In der Enzymhistochemie kann eine kompensatorische Proliferation der Mitochondrien auffallen, die sich als vermehrte SDH-Anfärbung darstellt. Häufiger kommt es zu COX-negativen Muskelfasern, also Muskelfasern, die sich in der COX-Reakion nicht anfärben.
Auch in der Enzymhistochemie gilt (wie generell für Auffälligkeiten in der Muskelbiopsie gilt): i.d.R. sind insb. die (recht mito-spezifischen) Auffälligkeiten bei primären mtDNA-Defekten größer, während es bei den nukleär codierten Mitochondriopathien nicht selten ist in der Histochemie völlige oder weitgehende Normalbefunde zu erhalten, selbst wenn in den biochemischen Analyse (Bestimmung der Aktivitäten der einzelnen Atemkomplexe) ein deutlicher Befund erhoben werden kann; Normalbefunde schließen aber auch hier keine Mito aus.
Der Komplex-I-Mangel infolge einer Kern-DNA-Mutation führt bspw. nie zu RRF, und auch die Enzymhistochemie ist oft weitgehend normal, ggf. bis auf wenige COX-negative Fasern.
Die Elektronenmikroskopie kann in diesen Fällen wertvolle Hinweise liefern, da auf der ultrastrukturellen Ebene Veränderungen der Mitochondrien früher zu sehen sind. Allerdings sind diese recht unspezifisch, da sie auch bei anderen Erkrankungen zu finden sein können, so dass an dem elektronenmikroskopischen Befund alleine keine Mito diagnostiziert werden kann.
Umgekehrt können die beschriebenen mitochondriale Veränderungen alle bis zu einem gewissen Grad bei anderen neuromuskulären Erkrankungen auftreten (insb. bei bestimmten Myositiden und anderen Myopathie-Formen) oder bei muskelgesunden älteren Patienten/Menschen auftreten.
Typische myopathische Veränderungen (sprich: Zentralisierung der Kerne, Fasernekrosen, Vermehrung des Bindegewebes, deutliche Faserkaliberschwankungen mit sowohl atrophen, normalen wie hypertrophen Muskelfasern....) in der Lichtmikroskopie fehlen im Übrigen häufig oder sind, wenn sie (zum Teil) vorhanden sind, nur gering-mäßig ausgeprägt.
Von den mypopathischen Kriterien findet sich noch am häufigsten eine leichte-mäßige Kalibervarianz; häufiger wurde auch von einer Typ1-Prädominanz berichtet, zum Teil in Kombination mit einer Typ2-Atrophie, wobei auch variable Kombinationen von Prädominanz- und Atrophie-Typen möglich sind. Atrophe, anguläre Fasern, wie sie sonst eher bei neurogener Atrophie zu finden sind, sind ebenfalls möglich.
Weitere Veränderungen können meist gering vermehrte Glykogen- und/oder Lipidspeicherung darstellen.
Das Ausmaß der histochemischen Veränderungen korreliert im Übrigen nicht zwangsläufig mit der klinischen Ausprägung der Myopathie, auch nicht der Multisystemerkrankung, falls vorhanden.
Praktisch heißt das, dass in einem entsprechenden klinischen Kontext und bei starker Verdachtsdiagnose eine (weitgehend) normale MB eine Mito nicht ausschließt, insb. wenn keine elektronenmikroskopischen und biochemischen Analysen nach einem Normalbefund in der Histologie und und Enzymhistochemie durchgeführt wurden.
Die MB muss also auch und gerade bei der Mito immer im Kontext der Klinik und anderen Befunden interpretiert werden.
Das mal so als grobe, allgemeine Einleitung.
Wer mehr wissen will (und das sollte man imho gerade als Mito-Patient bzw. als jemand, bei dem der V.a. Mito besteht), im Folgenden eine Auswahl an Links, tlw. mit Auszügen daraus.
Myopathology of adult and pediatric mitochondrial disease
"...RRF are seen in syndromic presentations of defects in mitochondrial protein synthesis (mtDNA rearrangements and point mutations), being more prevalent in MELAS, MERRF, KSS, and less frequently in CPEO [7,12]. RRF are usually absent in patients with syndromic presentations of defects in mitochondrial protein coding genes (LHON, NARP), however, few RRF may be seen in myopathic forms with isolated defects of CI, CIII and CIV due to mutations in mtDNA genes encoding ND subunits, cytochrome b, and COX subunits respectively [7]. In patients with mutations in nDNA genes encoding subunits or ancillary proteins of the RC, RRF are usually absent...
Muscle biopsy may appear histologically normal, e.g., in patients with CI deficiency due to recessive mutations in nuclear-encoded subunits, in patients with mild RC defects, or early on in the disease course. Even in cases with heteroplasmic mtDNA mutations, there may be little abnormality apart from the presence of canonical features. Myopathic changes such as increased fibre-size variation and internal nucleation when present are typically of mild-to-moderate severity. Inflammation is absent, and necrosis and regeneration are not seen, except in mitochondrial myopathies presenting with rhabdomyolysis. Rhabdomyolysis has been associated with mutations in CoQ2, mtDNA encoded CIV subunit genes (MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3), and tRNA genes (MTT1, MT-TL1 m.3243 A > G MELAS mutation) [109–120]. Even late in the disease course, overtly dystrophic features with necrosis, fibrosis and fatty infiltration are not seen, with the exception of TK2-related myopathic form of mtDNA depletion syndrome [121,122]. Variable slow/type I fibre predominance and fast/type II atrophy may be present..."
Relationship of primary mitochondrial resp. chain dysfunction to fiber abnormalities in skeletal muscle
"...Proliferation of type 1 fibers may reflect a muscle compensatory response to decreased energy Enns et al. 344 production in an underlying respiratory chain disorder. Because type 1 fibers normally contain a higher proportion of mitochondria than type 2 fibers, T1FP would result in an increase in tissue mitochondria and therefore a potentially greater capacity for energy production (19)..."
The diagnostic yield of muscle biopsy in patients with clinical evidence of mitochondrial cytopathy
Mitochondrial myppathies and the role of pathologist in the molecular era
Skeletal muscle pathology in mitochondrial disease
Quantification of musle abnormalities in 18 patients with mitochondrial disease
Histopathology in OXPHOS disorders (Beispiele von Muskelbiopsie-Resultaten von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Atemkettendefekten, sowohl mit klassischem Syndrom wie ohne)
"...the histopathological abnormalities may be very distinctive in mitochondrial diseases. Generally, however,the findings in mitochondrial diseases associated with nDNA defects are bland or nonspecific. Often there is evidence of mild type 2 myofiber atrophy, with no other distinguishing characteristics. RRF are absent with nDNA defects except when the nDNA defects disturbs of the integrity of the mDNA genome...
Allgemeines zur Myopathologie, nicht auf Mito spezialisiert, um MB-Befunde besser verstehen zu können:
Das klassische lichtmikroskopische Zeichen einer mitochondrialen Myopathie wären natürlich ragged red fiber (RRF), die eine Proliferation bzw. Ansammlung von häufig abnormen Mitochondrien darstellen. Diese werden in der Trichrom-Färbung gesehen. Wenn die Ablagerungen noch nicht so umfassend sind, dass sie eine RRF darstellen, dann heißt es oft nur "in der Trichrom-Färbung subsarkolemmale Ablagerungen".
RRF finden sich weit häufiger bei erwachsenen Patienten (insb. bei Patienten mit syndromatischer Präsentation) als bei Kindern; zum einen braucht es wohl eine gewisse Zeit, bis sich aus den elektronenmikroskopischem Veränderungen lichtmikroskopische Veränderungen entwickeln; zum anderen liegt das jedoch schlicht an der weit höheren Anzahl an nukleär codierten Atemkettendefekten bzw. Mitochondriopathien im Kindesalter.
Viele der klassischen Syndrome im Erwachsenenalter sind dagegen in der Mehrheit der Fälle direktes Resultat einer Mutation der mitochondrialen DNA. Dazu zählen u.a. MELAS, CPEO, KSS.
Eine weitere klassische Untersuchung bei Mito ist die COX- und SDH-Enzymhistochemie.
In der Enzymhistochemie kann eine kompensatorische Proliferation der Mitochondrien auffallen, die sich als vermehrte SDH-Anfärbung darstellt. Häufiger kommt es zu COX-negativen Muskelfasern, also Muskelfasern, die sich in der COX-Reakion nicht anfärben.
Auch in der Enzymhistochemie gilt (wie generell für Auffälligkeiten in der Muskelbiopsie gilt): i.d.R. sind insb. die (recht mito-spezifischen) Auffälligkeiten bei primären mtDNA-Defekten größer, während es bei den nukleär codierten Mitochondriopathien nicht selten ist in der Histochemie völlige oder weitgehende Normalbefunde zu erhalten, selbst wenn in den biochemischen Analyse (Bestimmung der Aktivitäten der einzelnen Atemkomplexe) ein deutlicher Befund erhoben werden kann; Normalbefunde schließen aber auch hier keine Mito aus.
Der Komplex-I-Mangel infolge einer Kern-DNA-Mutation führt bspw. nie zu RRF, und auch die Enzymhistochemie ist oft weitgehend normal, ggf. bis auf wenige COX-negative Fasern.
Die Elektronenmikroskopie kann in diesen Fällen wertvolle Hinweise liefern, da auf der ultrastrukturellen Ebene Veränderungen der Mitochondrien früher zu sehen sind. Allerdings sind diese recht unspezifisch, da sie auch bei anderen Erkrankungen zu finden sein können, so dass an dem elektronenmikroskopischen Befund alleine keine Mito diagnostiziert werden kann.
Umgekehrt können die beschriebenen mitochondriale Veränderungen alle bis zu einem gewissen Grad bei anderen neuromuskulären Erkrankungen auftreten (insb. bei bestimmten Myositiden und anderen Myopathie-Formen) oder bei muskelgesunden älteren Patienten/Menschen auftreten.
Typische myopathische Veränderungen (sprich: Zentralisierung der Kerne, Fasernekrosen, Vermehrung des Bindegewebes, deutliche Faserkaliberschwankungen mit sowohl atrophen, normalen wie hypertrophen Muskelfasern....) in der Lichtmikroskopie fehlen im Übrigen häufig oder sind, wenn sie (zum Teil) vorhanden sind, nur gering-mäßig ausgeprägt.
Von den mypopathischen Kriterien findet sich noch am häufigsten eine leichte-mäßige Kalibervarianz; häufiger wurde auch von einer Typ1-Prädominanz berichtet, zum Teil in Kombination mit einer Typ2-Atrophie, wobei auch variable Kombinationen von Prädominanz- und Atrophie-Typen möglich sind. Atrophe, anguläre Fasern, wie sie sonst eher bei neurogener Atrophie zu finden sind, sind ebenfalls möglich.
Weitere Veränderungen können meist gering vermehrte Glykogen- und/oder Lipidspeicherung darstellen.
Das Ausmaß der histochemischen Veränderungen korreliert im Übrigen nicht zwangsläufig mit der klinischen Ausprägung der Myopathie, auch nicht der Multisystemerkrankung, falls vorhanden.
Praktisch heißt das, dass in einem entsprechenden klinischen Kontext und bei starker Verdachtsdiagnose eine (weitgehend) normale MB eine Mito nicht ausschließt, insb. wenn keine elektronenmikroskopischen und biochemischen Analysen nach einem Normalbefund in der Histologie und und Enzymhistochemie durchgeführt wurden.
Die MB muss also auch und gerade bei der Mito immer im Kontext der Klinik und anderen Befunden interpretiert werden.
Das mal so als grobe, allgemeine Einleitung.
Wer mehr wissen will (und das sollte man imho gerade als Mito-Patient bzw. als jemand, bei dem der V.a. Mito besteht), im Folgenden eine Auswahl an Links, tlw. mit Auszügen daraus.
Myopathology of adult and pediatric mitochondrial disease
"...RRF are seen in syndromic presentations of defects in mitochondrial protein synthesis (mtDNA rearrangements and point mutations), being more prevalent in MELAS, MERRF, KSS, and less frequently in CPEO [7,12]. RRF are usually absent in patients with syndromic presentations of defects in mitochondrial protein coding genes (LHON, NARP), however, few RRF may be seen in myopathic forms with isolated defects of CI, CIII and CIV due to mutations in mtDNA genes encoding ND subunits, cytochrome b, and COX subunits respectively [7]. In patients with mutations in nDNA genes encoding subunits or ancillary proteins of the RC, RRF are usually absent...
Muscle biopsy may appear histologically normal, e.g., in patients with CI deficiency due to recessive mutations in nuclear-encoded subunits, in patients with mild RC defects, or early on in the disease course. Even in cases with heteroplasmic mtDNA mutations, there may be little abnormality apart from the presence of canonical features. Myopathic changes such as increased fibre-size variation and internal nucleation when present are typically of mild-to-moderate severity. Inflammation is absent, and necrosis and regeneration are not seen, except in mitochondrial myopathies presenting with rhabdomyolysis. Rhabdomyolysis has been associated with mutations in CoQ2, mtDNA encoded CIV subunit genes (MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3), and tRNA genes (MTT1, MT-TL1 m.3243 A > G MELAS mutation) [109–120]. Even late in the disease course, overtly dystrophic features with necrosis, fibrosis and fatty infiltration are not seen, with the exception of TK2-related myopathic form of mtDNA depletion syndrome [121,122]. Variable slow/type I fibre predominance and fast/type II atrophy may be present..."
Relationship of primary mitochondrial resp. chain dysfunction to fiber abnormalities in skeletal muscle
"...Proliferation of type 1 fibers may reflect a muscle compensatory response to decreased energy Enns et al. 344 production in an underlying respiratory chain disorder. Because type 1 fibers normally contain a higher proportion of mitochondria than type 2 fibers, T1FP would result in an increase in tissue mitochondria and therefore a potentially greater capacity for energy production (19)..."
The diagnostic yield of muscle biopsy in patients with clinical evidence of mitochondrial cytopathy
Mitochondrial myppathies and the role of pathologist in the molecular era
Skeletal muscle pathology in mitochondrial disease
Quantification of musle abnormalities in 18 patients with mitochondrial disease
Histopathology in OXPHOS disorders (Beispiele von Muskelbiopsie-Resultaten von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Atemkettendefekten, sowohl mit klassischem Syndrom wie ohne)
"...the histopathological abnormalities may be very distinctive in mitochondrial diseases. Generally, however,the findings in mitochondrial diseases associated with nDNA defects are bland or nonspecific. Often there is evidence of mild type 2 myofiber atrophy, with no other distinguishing characteristics. RRF are absent with nDNA defects except when the nDNA defects disturbs of the integrity of the mDNA genome...
Allgemeines zur Myopathologie, nicht auf Mito spezialisiert, um MB-Befunde besser verstehen zu können:
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